Podrem posar un turbo al cervell?

El 2011 la Universitat de Califòrnia a San Francisco va contractar Dena Dubal com a professora adjunta de neurologia, on va muntar un laboratori nou amb un objectiu prioritari: entendre una misteriosa hormona anomenada cloto. Dubal volia saber si aquesta hormona era la clau per trobar tractaments eficaços per a la demència i altres trastorns causats per l’envelliment cerebral. En aquells moments, les poques coses que els científics sabien de cloto els tenia fascinats.

Per exemple, els ratolins modificats per segregar més cloto vivien un 30% més. Però els científics també van trobar cloto al cervell i, per això, Dena Dubal va començar a fer experiments per veure si aquesta hormona afectava els mecanismes d’aprenentatge i de record dels ratolins. Els resultats van ser d’allò més sorprenents. En un estudi, Dubal i els seus col·legues van descobrir que afegir cloto protegia del declivi cognitiu els ratolins amb símptomes d’Alzheimer. Segons Dubal: “El seu pensament, fins allà on podíem mesurar-lo, es mantenia sense canvis”. Dubal i els seus col·legues també van modificar ratolins sans perquè segreguessin més cloto. Els modificats van obtenir més bons resultats en proves cognitives. Els investigadors van arribar a la conclusió que l’hormona cloto no només els protegia el cervell, sinó que, a més, feia que els funcionés millor. Els experiments amb altres ratolins van donar uns resultats similars. “És que no m’ho podia creure: ¿era veritat o només un fals positiu?”, recorda la doctora Dubal. “Però era veritat. Fins i tot millora la cognició d’un ratolí jove. Els fa més llestos”.

Un descobriment compartit

Fa cinc anys que Dena Dubal i els seus companys van començar a publicar aquests resultats insòlits. Altres investigadors han fet, per la seva banda, descobertes molt prometedores que apunten que la cloto pot protegir d’altres trastorns neurològics, com ara l’esclerosi múltiple i el Parkinson. Dubal i altres investigadors intenten ara dissenyar tractaments a partir d’aquests resultats. Tenen l’esperança de tractar malalties com l’Alzheimer injectant cloto al cos o estimulant el cervell perquè augmenti la producció d’aquesta hormona.

Els investigadors que dissenyen aquests tractaments reconeixen obertament que poden fallar. I altres experts en el tema creuen que encara queda molta feina per arribar a entendre els efectes de cloto al cervell. “Tenim una pila d’experiments sorprenents que demostren que l’impacte és molt gran, però no podem explicar-ne el perquè”, diu Gwendalyn D. King, neurocientífica de la Universitat d’Alabama a Birmingham (EUA). “És aquí on estem encallats”. Però, ¿i si els científics deixen d’estar encallats? ¿I si fos possible un medicament que millorés la cognició?

Eric Juengst, director del Centre de Bioètica de la Universitat de Carolina del Nord, va començar a reflexionar sobre aquestes qüestions fa dues dècades, quan aquests fàrmacs es consideraven poca cosa més que simples experiments. Acostumem a pensar que els fàrmacs que potencien el rendiment -per exemple, el dopatge esportiu- són dolents. En canvi, els que curen o prevenen les malalties són bons. “La comunitat científica i l’opinió pública tracen aquesta frontera”, diu Juengst.

En el cas de l’hormona cloto, aquesta frontera potser no existeix. En teoria, aquest fàrmac pot constituir un mitjà per prevenir les malalties del cervell i també per potenciar el rendiment d’aquest òrgan. Segons Eric Juengst, després de les últimes investigacions, de sobte aquests temes han esdevingut urgents. “Per a algú que des de fa molt de temps treballa el tema des d’un punt de vista teòric, és emocionant veure que tot això passa en el món real”, diu. “Però també fa que sigui més urgent que en comencem a parlar seriosament”.

El cas de l’Alzheimer

Dena Dubal volia saber si una quantitat addicional de cloto podria reforçar la resistència del cervell durant la vellesa. Per estudiar l’efecte de l’hormona en l’Alzheimer van començar a treballar amb ratolins que presentaven símptomes de la malaltia. Igual que les persones, al cervell se’ls formen grups de proteïnes i pateixen un pronunciat deteriorament cognitiu. Dubal i els seus col·legues els van barrejar amb altres ratolins als quals s’havia administrat cloto. Quan les seves cries van envellir, se’ls van formar els mateixos grups de proteïnes que als seus progenitors. Però pel que fa a aprenentatge i memòria, van obtenir uns resultats igual de bons que els ratolins sans.

Quan els investigadors van modificar ratolins sans perquè segreguessin més cloto, els efectes van ser encara més sorprenents. Els ratolins no eren només resistents, sinó que, a més, en les proves d’aprenentatge van obtenir uns resultats més bons que els normals. No cal dir que els científics no poden fer aquesta mena d’experiments en humans per veure si l’hormona els produeix el mateix efecte. Però la naturalesa ja ha fet un experiment pel seu compte.

Hi ha persones que tenen una variació genètica que porta el seu cos a segregar més cloto que la resta. Dubal i els seus col·legues van identificar un grup de gent gran amb bona salut que tenien aquesta variant i els van fer proves per avaluar-ne la cognició. I van obtenir millors resultats que les persones amb un nivell mitjà de cloto. “Això no vol pas dir que no haguessin experimentat un deteriorament cognitiu”, explica Dubal. “Però és com si haguessin començat des d’un nivell més alt”.

Al març, Dubal i els seus col·legues van publicar un estudi segons el qual l’hormona cloto també podria protegir els humans de l’Alzheimer. Un dels principals factors de risc per contreure l’Alzheimer és una variant genètica anomenada APOE e4. Heretar dues còpies d’aquest gen pot multiplicar per més de vuit el risc. Dubal i els seus col·legues van descobrir que, segons semblava, moltes persones amb APOE e4 podien contreure l’Alzheimer encara que no presentessin indicis de demència. Tenien marcadors que indicaven una acumulació de grups de proteïnes al cervell. Aleshores Dubal i els seus col·legues van examinar els que tenien la variant APOE e4 i més quantitat de cloto: no tenien un excés de grups de proteïnes. Dubal es va plantejar la possibilitat que, en el cas d’aquestes persones, la cloto frenés els efectes de l’APOE e4: “Potser els seus cervells són biològicament més joves”.

Un protector del cervell?

El 2015 Carmela Abraham, de la Universitat de Boston i col·laboradora de Dubal, va decidir que havia arribat el moment de muntar una empresa. Ella i els altres fundadors hi van posar el nom de Klogene Therapeutics. Partint dels seus quinze anys d’investigació, Carmela Abraham va arribar a la conclusió que augmentar els nivells de cloto al cervell podria protegir els humans dels trastorns degeneratius d’aquest òrgan. Klogene ha dissenyat una gamma de tècniques noves per manipular aquesta hormona. En una sèrie d’experiments, van utilitzar la tècnica d’edició genètica anomenada CRISPR amb l’objectiu de modificar l’ADN de les neurones humanes. Les cèl·lules modificades produeixen més cloto. Klogene també ha provat compostos que poden augmentar la producció de cloto. Com diu Abraham: “La solució ideal seria prendre una pastilla al dia, com ara prenem estatines”.

Dena Dubal també col·labora en la recerca farmacològica: investiga la possibilitat d’injectar cloto al cos. Aquesta estratègia sorgeix arran d’un estudi sorprenent del 2017. Volia observar què passava als ratolins quan els injectaven cloto al cervell, però primer, per poder comparar, els va injectar l’hormona a la panxa. Poques hores després els ratolins obtenien millors resultats en les proves de cognició. “La nostra idea seria prevenir l’Alzheimer amb una injecció a la panxa, però no sabrem si funciona fins que no ho provem”.

Al començament de la seva carrera professional, Gwendalyn D. King va ajudar Carmela Abraham a buscar compostos que estimulessin el cervell per augmentar la producció de cloto. Però en aquests moments es mostra escèptica respecte a la possible creació d’un fàrmac: “Crec que és molt aviat per plantejar-nos-ho com un objectiu immediat”. King creu que ara la prioritat és analitzar detingudament l’acció de cloto dins les cèl·lules: ella i els seus col·legues han analitzat cèl·lules d’una regió del cervell dels ratolins anomenada hipocamp, que és fonamental per a la memòria. Sense cloto, aquestes neurones creixen a poc a poc i no en brota una quantitat suficient de ramificacions. Si es remullen amb aquesta hormona es tornen a multiplicar amb normalitat. Altres estudis fan pensar que la cloto pot alterar altres tipus de neurones. Però King dubta que una hormona pugui tenir una multitud d’efectes diferents en cèl·lules de tipus diferents.

La millora de les capacitats i l’ètica

Què passaria si Carmela Abraham trobés la solució ideal i inventés una pastilla que fes pujar el nivell de cloto al cervell? Potser la gent reaccionaria com els ratolins i obtindria una protecció contra malalties com l’Alzheimer. I també podria ser que les persones sanes reaccionessin com els ratolins sans quan els injecten cloto addicional: la seva ment els funcionaria millor.

Per a Juengst seria difícil dilucidar si un fàrmac com aquest és ètic: “Potenciar el rendiment no és intrínsecament dolent. Si ho fos, hauríem de deixar de prendre cafè”. Tot i això, desaprovem els fàrmacs que potencien el rendiment perquè ofenen el nostre sentit del joc net. Guanyar el Tour de França gràcies al dopatge ens fa l’efecte d’una traïció. Si es poguessin millorar les notes de la selectivitat prenent una pastilla la nit abans d’un examen, a molts de nosaltres tampoc ens semblaria just.

Juengst creu que els experiments de Klogene amb CRISPR plantegen unes preguntes molt espinoses. ¿Seria acceptable recórrer a l’edició genètica per modificar el cervell humà perquè produeixi més quantitat d’aquesta hormona? ¿I per què no comencem des del primer moment i modifiquem la cloto dels embrions? Els estudis sobre l’edició genètica solen reflectir una divisió tradicional entre malalties i augment de les capacitats. Estem més predisposats a aprovar l’edició genètica per prevenir una malaltia, però tendim a dir que no és correcte augmentar les capacitats.

Però si un tractament basat en l’hormona cloto arriba a prevenir un dia la demència, segurament no ens en podrem beneficiar si no acceptem que també s’apliqui a millorar la capacitat del cervell. “Encara lluito”, diu Dubal. Malgrat la complexitat ètica del tema, pensa que la millora de la capacitat cognitiva obtinguda gràcies a la cloto pot ser una bona cosa, no només per a les persones, sinó també per a la societat: “Si t’han de fer una operació de cervell, vols que el neurocirurgià estigui al cent per cent. ¿Seria un error que fes un trago de cloto abans de l’operació? Segurament que no”.

Però Dubal creu que hi ha un risc d’injustícia si només s’ofereix a uns quants la possibilitat de consumir un fàrmac que millora la capacitat del cervell. “Per què no ha d’estar disponible per a tothom?”, pregunta. En última instància, amb tot, el factor més important per a Dena Dubal és si els dubtes ètics sobre la millora de les capacitats poden arribar a impedir les investigacions sobre la cloto com a mecanisme per tractar malalties potencialment mortals: “El 2050 tindrem 115 milions de malalts d’Alzheimer. Si aconseguim que aquest tractament sigui eficaç, seria poc ètic no investigar”.

Traducció de Lídia Fernández Torrell