El dilema del CRISPR

Un dia del mes de març del 2011, Emmanuelle Charpentier, una genetista que estudiava els bacteris menjacarn, va abordar Jennifer Doudna, una científica premiada amb diverses distincions, en un congrés de microbiologia a Puerto Rico. Charpentier, una investigadora menys destacada, esperava convèncer Doudna, cap d’un laboratori de la Universitat de Califòrnia (campus de Berkeley) d’una mida imponent, d’establir una col·laboració. Mentre caminaven pels carrers empedrats del casc antic de San Juan, les dues dones van entaular conversa. Charpentier s’havia interessat feia poc per un gen particular, anomenat CRISPR, que semblava ajudar els bacteris menjacarn a combatre els virus invasius. La investigadora esperava que l’estudi d’aquest gen i de la proteïna que l’habilita, anomenada Cas9, li permetés trobar una manera de curar els pacients infectats pel bacteri menjacarn desproveint el germen del sistema immunitari que el protegeix.

Entre els científics, Doudna és coneguda per la seva atenció minuciosa als detalls, que sovint li serveix per resoldre problemes que altres investigadors han deixat per impossibles. Charpentier, que és francesa però viu a Suècia i Alemanya, és més vital i excitable. De tota manera, tan bon punt es van posar a parlar dels detalls de l’experiment totes dues van connectar de seguida. “L’Emmanuelle em va caure molt bé”, diu Doudna. “Em va fer sentir que teníem afinitat”.

Bacteris amb memòria

En aquells moments es creia que els bacteris tan sols tenien un sistema immunitari rudimentari que l’únic que feia era atacar qualsevol cosa desconeguda que se li posés al davant. Però els investigadors especulaven que el CRISPR, que emmagatzemava fragments d’ADN víric en compartiments en sèrie, podia formar part d’un sistema immunitari semblant a l’humà, que registra les malalties passades per repel·lir-les quan es tornin a presentar. “Era això el que resultava tan intrigant”, comenta Doudna. “¿I si els bacteris tinguessin una manera de mantenir un registre de les infeccions que han patit, com les persones? Era una idea radical”.

L’altre tret que feia prometedor el CRISPR era la seva capacitat de manar a la seva proteïna, la Cas9, que retallés i extragués amb precisió un tros d’ADN de qualsevol punt del genoma i després tornés a unir els dos extrems cosint-los pulcrament. Aquesta mena de manipulació efectuada sense esforç tenia un atractiu molt profund: el procés era molt feixuc de dur a terme al laboratori. Doudna afirma que va tenir un pressentiment: “¿Saps quan agafes una novel·la d’intriga i, després de llegir-ne el primer capítol, se’t posa la pell de gallina i dius «Ostres, aquesta serà bona!»? Doncs va ser així”.

Un eureka genètic

Doudna va disposar que Martin Jinek, un investigador postdoctoral, col·laborés amb l’equip de Charpentier. Després de mesos d’experimentar, van determinar que el CRISPR se servia de dos tipus diferents d’ARN: un guia, que dirigia la proteïna Cas9 cap a una ubicació determinada, i un rastrejador, gràcies al qual la Cas9 podia tallar l’ADN.

En la seva forma natural, les dues vies estan separades, però Doudna i Jinek creien que era possible combinar-les en una sola eina que tingués més probabilitats de funcionar en un ampli ventall d’organismes. “En aquell moment, el projecte va passar d’«Això té el seu què, però no acaba d’encaixar» a «Uau, això podria ser transformador»”, explica Doudna.

L’eina que Doudna i els seus col·laboradors van acabar creant aparellava l’ARN guia programable del CRISPR amb un ARN rastrejador escurçat. Si se’ls utilitzava de manera combinada, el sistema permetia als investigadors apuntar al gen que volguessin i extirpar-lo o, fins i tot, suprimir un sol parell bàsic. A més, quan volguessin afegir un gen, podrien emprar el CRISPR per fixar-lo entre els dos extrems per on haguessin retallat. Alguns científics han comparat el mecanisme del CRISPR amb un processador de textos que és capaç de manipular un gen sense esforç fins i tot a una escala d’una sola lletra.

La facilitat d’ús del sistema els va sorprendre encara més. Per editar un gen, els científics només havien de prendre una cadena d’ARN guia i incloure-hi una adreça : un breu seguit de lletres que es corresponen amb una certa ubicació al gen. El procés és tan senzill, em comenta un científic, que un estudiant de postgrau el pot dominar en qüestió d’una hora i produir un gen editat en cosa d’un parell de dies. “Abans, canviar un sol gen era tota la tesi doctoral d’un estudiant”, comenta Bruce Conklin, genetista dels instituts Gladstone de San Francisco. “El CRISPR va despatxar el problema amb una facilitat increïble”.

El debat ètic

Un dia de l’estiu passat vaig quedar amb Doudna a Caribou Biosciences, l’empresa biotecnològica que el 2012 va fundar amb altres col·laboradors. Actualment, gran part de la recerca de l’empresa, com passa en altres laboratoris, se centra a perfeccionar la tecnologia del CRISPR i reduir-ne els efectes fora de diana en casos en què el mecanisme talla el gen pel lloc equivocat.

Aquell matí Doudna acabava d’arribar de comparèixer davant d’una comissió del Senat nord-americà que havia sigut constituïda expressament per abordar les repercussions del CRISPR i els seus possibles usos indeguts.

“Feia una por terrible que hi pogués haver estudiants treballant en una cosa així”, havia afirmat Doudna en una entrevista a la revista Nature. “És important que la gent sigui conscient del que pot fer aquesta tecnologia”. El CRISPR ha obert la porta a un nombre ingent d’experiments que abans eren impossibles d’efectuar, però alhora ha fet que pràcticament qualsevol pugui provar de dur-los a terme.

Treball amb embrions

Tot i que ja hi ha alguns experiments amb embrions humans, hi ha una gran diferència entre utilitzar el CRISPR per estudiar el desenvolupament embrionari al laboratori i fer-lo servir per crear un nadó modificat genèticament que visqui i arribi a l’edat adulta. A la pràctica, explica Doudna, el més probable és que passin anys abans no es pugui editar l’ADN d’un embrió de manera segura. Però també assenyala que la perspectiva d’editar embrions perquè no siguin portadors de gens causants de malalties és el moll de l’os del potencial del CRISPR. “En algun moment t’has de preguntar: «¿I si poguéssim deslliurar la línia germinal d’una persona i tota la seva descendència d’aquest risc?»”, afirma. “¿En quin moment passa un risc a tenir més pes que un altre?”