Joan Massagué: "Hemos localizado una molécula básica para todas las metástasis"

Entrevista al director del Sloan Kettering Institute

Los últimos hallazgos científicos de Joan Massagué cambian el paradigma de la investigación sobre el origen de las metástasis y abren un campo nuevo para explorar, de donde debe salir una nueva generación de fármacos.

Hace veinte años hablaba de poner de rodillas la metástasis. ¿Podemos decir que se ha conseguido?

En ese momento la metástasis era una entidad oscura. No teníamos ni idea por qué, cómo y de qué manera un tumor enviaba sus células malignas a partes diversas del cuerpo, incluyendo órganos vitales, y allí reproducían el tumor, a menudo después de meses o años. Llega el día que, por algún motivo, cambian de estado y empiezan a dividirse y proliferar para causar la metástasis clínica. Ahora tenemos una respuesta para este proceso.

Han sido dos décadas larguísimas.

Es que nadie sabía por dónde empezar. Pensábamos que, como ocurre con los tumores primarios, la metástasis dependía de mutaciones que teníamos que encontrar.

"Para mí este hallazgo supone un enorme salto cualitativo"

Y la cosa no va por ahí. ¿Cuál fue el punto de inflexión?

Mi inquietud era dar sentido bioquímico, biológico, molecular o celular a todo lo que sabíamos. Los primeros años encontramos hechos relevantes, incluso con derivaciones terapéuticas importantes. Por ejemplo, el paquete de genes que intervienen en la metástasis del cáncer de mama al hueso, y luego al pulmón. A pesar de ser hallazgos importantes, eran sólo una visión parcial de la metástasis y las moléculas y las células que intervienen.

¿Quiere decir que no fue una investigación útil?

Ni mucho menos. Surgieron oportunidades terapéuticas, aunque de valor clínico limitado. Nos hacía falta un mínimo común denominador para cualquier célula y cualquier tipo de tumor. Y también averiguar cómo es que esta entidad es capaz de entrar en reposo meses, años o incluso décadas. Había pasado un decenio de investigación y estas preguntas fundamentales quedaban pendientes.

Y un buen día reorienta la investigación.

Tenía el gusano de querer identificar la entidad celular que utiliza todos estos genes de metástasis que íbamos descubriendo. De hecho, los genes venían a ser sólo herramientas, instrumentos, para la metástasis. Era necesario encontrar qué hace que una célula pueda ir a todo tipo de órganos y mantener intacto la voluntad de crecer y proliferar.

¿Un principio general?

Esto mismo, el principio general del estado celular, sabiendo que puede variar incluso dentro del mismo tumor. Sabemos que sólo una proporción ínfima de las células que escapan del tumor arraigan en un punto distante. Y no todas las que arraigan hacen metástasis. Había que encontrar cuáles eran y en qué condiciones. Es así como aprendemos que la metástasis es un nombre inventado para describir un proceso en el que se regenera un tejido erróneo, el tumor, en un lugar erróneo, un órgano distante.

La nueva orientación arranca en 2014.

Ha sido largo, sí. Había muchas cosas que había que verificar. La primera: hablamos de unas células que tienen la capacidad de entrar de manera reversible en estados de no proliferación. Muchas de estas células aisladas intentan crecer en puntos distantes, se hacen visibles al sistema inmunitario, que las elimina de inmediato. Pero si entran en estado de reposo, la inmunidad no las ve. Queda una célula latente. Algo las hace despertar e iniciar un nuevo tumor.

Y no depende de los genes ...

Buscábamos los genes de metástasis y no estaban. Ahora vemos que, en células que tienen mutaciones que las convierten en cancerígenas, la metástasis depende de la adopción de un carácter natural de reparación y regeneración. Los genes que hemos encontrado son sólo herramientas.

¿Y qué es?

Estas pocas células necesitan adherirse muy firmemente sobre un sustrato. Esta adhesión es esencial para que arranque el proceso y producir un nuevo tumor. Identificamos la molécula, la L1CAM [molécula de adhesión molecular L1]. Por primera vez vemos una molécula que es básica para todo tipo de metástasis. L1CAM es el primer común denominador que se ha encontrado.

Esta molécula ya se conocía.

Hace treinta años que sabemos que está implicada en el desarrollo del cerebro. Más tarde se vio que en los tumores hay células que expresan esta molécula neuronal, pero se ignoraba qué papel tenía, aunque sabíamos que cuanto más L1CAM, peor es el pronóstico.

¿Qué ha llevado a vincularla con la metástasis?

Hemos verificado que la L1CAM es una molécula de adhesión que se moviliza en los procesos naturales de reparación y regeneración de tejidos, en particular los de origen epitelial, los que cuando se produce un daño forman barreras, como membranas y mucosas.

¿Y en la metástasis?

Si esto ocurre con células neoplásicas que se han escapado del tumor primario, tienen más posibilidad de iniciar metástasis. Hemos demostrado que hay una vinculación entre procesos tumorales y de regeneración. L1CAM permite a la célula cancerosa adherirse al sustrato, al material de cemento de los tejidos. Es una condición imprescindible para su división y proliferación.

¿Qué trascendencia efectiva otorga a este descubrimiento?

Para mí personalmente representa un enorme salto cualitativo. Ahora puedo decir que hay un principio general común.

¿Llevará a una nueva generación de fármacos?

Pensamos que sí. La L1CAM es la primera herramienta y ya tenemos anticuerpos a punto que apuntan muy buenas maneras en estudios preclínicos. La inmunidad es la gran barrera. Si modificamos sus condiciones, como se hace con la inmunoterapia, podremos atacar el cáncer y la metástasis.

Un cambio de paradigma que lo podría cambiar todo

Joan Massagué, director del Sloan Kettering Institute (SKI), publicó la semana pasada un artículo en Nature Cancer y el anterior otro en Nature. Y anuncia uno más para las próximas semanas. En los tres revela, por vías diferentes, cómo fenómenos que habitualmente pasan a los tejidos sanos pueden acabar teniendo un papel determinante en la extensión del cáncer, las temidas metástasis. En este caso, el protagonismo se lo lleva la molécula L1CAM, esencial para el correcto desarrollo del cerebro y también para asegurar los primeros pasos de reparación y regeneración de tejidos cuando hay una herida. Lo hace en todos los epitelios, es decir, allí donde se forma una barrera, sea la piel, una mucosa o una membrana interna. Y una buena parte de los tumores que conocemos parten del tejido epitelial.

La célula cancerosa tiene tendencia a escaparse del tumor primario y a entrar en la corriente sanguínea. Pueden salir millones, de un tumor. La gran mayoría no soportan ni el estrés de este viaje ni la acción del sistema inmunitario. Algunas, pocas, consiguen llegar a puntos distantes y arraigar, pero sin éxito. Y sólo un puñado pasan a un estado latente y esperan que las condiciones del entorno les sean favorables. L1CAM es la molécula que reinicia el proceso y posibilita un nuevo tumor eventualmente letal: el 90% de las muertes por cáncer en tumores sólidos son debidas a las metástasis.

Todo este proceso de descubrimiento ha durado más de veinte años, durante los cuales investigadores de todo el mundo han buscado genes específicos de la metástasis. También Massagué, que ha encontrado algunos esenciales para explicar la formación de metástasis en el hueso y el pulmón a partir de un tumor de mama.

Los nuevos hallazgos podrían cambiarlo todo. Resulta que una cosa tan natural como la reparación de una herida es la clave para iniciar la metástasis. Basta una célula superviviente que se haya escapado de un tumor y que haya esperado meses o años para que llegara su oportunidad. Eso sí, cargada de mutaciones y errores genéticos, y que forme parte de las células reparadoras, es decir, que fabrique L1CAM. Llegarán más moléculas y más células implicadas, seguro. Y, con ellas, nuevas propuestas terapéuticas. Massagué ha abierto la puerta para hacerlo posible.

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