Noves pistes per entendre per què el càncer de bufeta afecta quatre vegades més els homes

BarcelonaLa bufeta és un dels òrgans que més mutacions acumulen per la seva funció –emmagatzema l'orina i és conductora de toxines i químics– i per la seva biologia, ja que les cèl·lules que el recobreixen es renoven molt ràpidament. El càncer que afecta aquesta mena de globus musculat i membranós del cos humà és un dels més freqüents arreu del món, i se sap que afecta més els homes que les dones i els fumadors que els no fumadors. De fet, ells tenen quatre vegades més probabilitats que elles de tenir aquest tumor. La causa és un misteri, en part perquè els estudis fets fins ara es basen majoritàriament en òrgans amb un tumor ja desenvolupat.

Ara un estudi publicat a la revista Nature liderat per la investigadora Núria López-Bigas, de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB), i en col·laboració amb la Universitat de Washington, ha fet un canvi d'enfocament: es passa de comptar mutacions a identificar quines prosperen, i ha constatat en teixits sans –per tant, en persones sense malaltia– com evolucionen les cèl·lules fins a convertir-se en determinants per a la progressió del càncer. "Estudiar el teixit sa és fonamental per entendre les primeres fases de la malaltia i, amb això, millorar la predicció del risc, la prevenció i el diagnòstic precoç", explica López-Bigas.

La principal conclusió d'aquest estudi de ciència bàsica –que genera coneixement sense una aplicació directa en els pacients– és que ser home i fumar tenen una influència directa en el comportament de les mutacions a la bufeta fins al punt d'afavorir l'aparició del càncer. "Al llarg de la vida, els teixits sans acumulen moltes mutacions, però el que és rellevant no és només quantes n'hi ha, sinó quines aconsegueixen expandir-se i formar clons, és a dir còpies d'una mateixa cèl·lula que comparteixen les mateixes mutacions", explica Núria López-Bigas, investigadora Icrea i líder del laboratori de genòmica biomèdica de l'IRB.

L'acumulació de mutacions és normal per a totes les cèl·lules humanes, però algunes d'aquestes donen un avantatge selectiu al càncer i estan presents en teixit absolutament sa. Aquesta investigació se centra a trobar les mutacions somàtiques detectables, és a dir els canvis en el material genètic (ADN) a totes les cèl·lules del cos excepte òvuls i espermatozoides, que experimenten els teixits sans. "Amb unes tècniques que hem desenvolupat i millorat [la seqüenciació ultrafina anomenada duplex DNA sequencing] ara som capaços de detectar-les en teixits que encara no l'han desenvolupat. Amb aquesta informació, podem començar a calcular quines poden donar lloc a expansions clonals, és a dir que una cèl·lula es dupliqui i es repeteixi", resumeix a l'ARA l'experta.

Conjuntament amb Abel González-Pérez, de l'IRB, i Rosana Risques, de la Universitat de Washington, López-Bigas va analitzar mostres de teixit de bufeta de 45 donants morts que mai havien patit càncer de bufeta. Gràcies a la nova aproximació, van poder detectar i quantificar 64.000 mutacions que són invisibles per a les actuals tècniques de seqüenciació. "L'univers està ple d'estrelles, però no es poden veure sense l'instrument adequat. Aquesta tècnica és com passar de fer servir un telescopi domèstic a utilitzar el telescopi espacial James Webb: de sobte, múltiples mutacions es tornen visibles en el teixit sa de la bufeta molt abans que hi hagi un tumor", compara Risques, coautora sènior de l'estudi.

Troballa inèdita

Els investigadors van observar clares diferències en l'arquitectura clonal del teixit de la bufeta entre homes i dones: en ells, certes mutacions en gens relacionats amb el càncer van mostrar un avantatge evolutiu, cosa que significa que els clons que les portaven tendien a expandir-se fins i tot en teixit sa. L'equip també va observar que els donants majors de 55 anys que havien fumat presentaven una alta freqüència de mutacions en el promotor del gen TERT, un element de l'ADN que permet a les cèl·lules evitar l'envelliment i continuar dividint-se. En aquest sentit, l'estudi aporta proves que el tabac no només actua com un mutagen (provoca noves mutacions) sinó també com un promotor clonal, és a dir, que facilita l'expansió de cèl·lules amb mutacions ja existents.

Totes dues troballes (biaix de sexe i tabaquisme) són inèdites: és la primera vegada que aquests efectes s'observen directament en teixit sa de la bufeta i no en tumors, cosa que aporta nous coneixements sobre les etapes més primerenques del desenvolupament del càncer. De fet, podria contribuir a explicar per què els homes i les persones fumadores són més propensos a desenvolupar càncer de bufeta, i obrir la porta a futures aplicacions, com ara mesurar els clons en expansió a la bufeta, per desenvolupar eines de predicció de risc i detecció precoç mitjançant una senzilla anàlisi d'orina. 

López-Bigas recorda que aquesta troballa no té una implicació immediata per a la gent, però sí a la llarga. "Tots sabem que fumar no és bo. El que no sabem en molts casos és què fa exactament el tabac a dins dels nostres teixits i com modifica el risc de tenir càncer de bufeta. Això és el que ara sí que entenem una mica millor a escala molecular, cosa que ens pot ajudar a fer prevenció", planteja. Hi coincideix González-Pérez: "Aquest estudi és només la punta de l'iceberg. Analitzem 16 gens de bufetes de 45 persones i trobem diferències rellevants. Aquesta mateixa estratègia es pot aplicar a altres teixits i factors de risc".

Aquesta recerca forma part del projecte Prominent, en el marc de la prestigiosa iniciativa Cancer Grand Challenges, i ha rebut el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer.