Revelen com les metàstasis colorectals bloquegen el sistema immunitari

BarcelonaEls tumors colorectals més agressius han après a enganyar el sistema immunitari i passar desapercebuts davant les seves defenses. Tot i que les immunoteràpies han revolucionat la lluita contra molts tipus de càncer, el colorectal encara és una de les principals causes de mort arreu del món. En la majoria de casos metastàtics, els pacients no responen a aquests fàrmacs perquè les seves defenses no reconeixen les cèl·lules malignes com una amenaça.

Però hi ha notícies esperançadores. Un estudi liderat per l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG) ha descobert com aquests tumors aconsegueixen bloquejar el sistema immunitari i, per tant, limitar l'eficàcia de la immunoteràpia, el tractament que reactiva les cèl·lules defensives del cos perquè ataquin el càncer. La clau: l'hormona TGF-β.

Els investigadors han comprovat que, a través d’una hormona coneguda com a TGF-β, els tumors colorectals generen una doble barrera que els protegeix de l'atac immunitari. "La qüestió és que el microambient tumoral dels càncers de còlon que són més metastàtics és diferent dels més benignes i es caracteritza per la presència de la TGF-β, una hormona immunosupressora", explica a l'ARA el doctor Eduard Batlle, investigador a ICREA, cap del laboratori de càncer colorectal de l'IRB Barcelona i investigador del CIBERONC. "Les cèl·lules malignes utilitzen aquesta hormona per escapar-se de la detecció dels limfòcits T, les cèl·lules en les quals es fonamenta el nostre sistema immunitari”, aclareix.

L’estudi, publicat aquest divendres a Nature Genetics, ha demostrat com la TGF-β actua com un senyal de “prohibit el pas”. De fet, bloqueja la capacitat dels limfòcits de reconèixer el tumor i la seva capacitat de migrar cap a la sang, al mateix temps que modifica els macròfags –cèl·lules que indiquen on són els tumors– perquè produeixin l’osteopontina, la proteïna que frena la multiplicació de les poques cèl·lules T que aconsegueixen entrar a la metàstasi. Així, les cèl·lules immunitàries no poden expandir-se i dividir-se dintre del tumor per reduir el càncer, assenyala Batlle. En altres paraules: el tumor es torna pràcticament invisible per al sistema immunitari.

Noves teràpies combinades

Ja hi ha assaigs clínics amb inhibidors de TGF-β, però el seu ús en pacients és encara limitat a causa dels efectes cardiotòxics força severs que poden provocar. Això és així perquè els inhibidors actuen de manera sistèmica i bloquegen aquesta hormona a tot el cos.

L'estudi, que també l'ha liderat el doctor Alejandro Prados, de l’IRB Barcelona i del CIBERONC, juntament amb el doctor Holger Heyn, del CNAG, obre la porta a dissenyar teràpies combinades que permetin que la immunoteràpia sigui eficaç en més pacients. Una de les estratègies proposades és bloquejar els mecanismes activats pel TGF-β, com la producció d’osteopontina.

"Hem col·laborat amb una companyia nord-americana que el que està fent és desenvolupar anticossos que no inhibeixen tot el TGF-β del nostre organisme, sinó només el de les cèl·lules del sistema immunitari, els limfòcits, i així evitem els efectes més tòxics", afegeix Batlle. Segons dades preliminars, aproximadament un 20% dels pacients mostren respostes antitumorals, algunes d’elles “força substancials”, en un assaig clínic de fase 2.

Tot i això, els investigadors adverteixen que la complexitat d’aquests descobriments fa que encara no es puguin aplicar directament als pacients. Caldrà continuar amb nous assaigs i més recerca, però els resultats representen un pas endavant en la comprensió del càncer colorectal metastàtic.

L'objectiu final és que les immunoteràpies puguin beneficiar la majoria de persones amb càncer colorectal metastàtic, mentre ara funcionen en un grup petit de persones. Es tracta de trobar nous tractaments que millorin la qualitat de vida dels malalts i s'incrementin cada cop més el nombre de persones amb càncer que es curen o, si més no, aconsegueixen cronificar la malaltia de per vida.