Cursa a contrarellotge per salvar la Carmen

BarcelonaUn dia va notar, sorpresa, com la mà se li n'anava. Després va ser una cama. I va començar a ensopegar i a caure. “Deuen ser les sabates, que ja estan massa atrotinades”, va pensar. Al cap i a la fi, la Carmen Cruïlles portava un any viatjant per tot el món amb el mateix calçat i una motxilla a l’esquena. A Austràlia, però, van començar els tremolors. “És cansament”, o “És ansietat”, li deien els metges traient-li importància. I, tanmateix, el neguit creixia dins seu. Quan a l’octubre es va reunir amb la seva mare, a les Filipines, per celebrar el seu 28è aniversari, la seva mare, en veure-la, li va dir seriosa que havia de tornar “ja” cap a Barcelona perquè la miressin bé.

Així va començar el periple d’un any de la Carmen per especialistes de tota mena, consultes i hospitals catalans. “Em deien que no tenia res, que estava cridant l’atenció”, recorda encara amb certa ràbia aquesta jove barcelonina. La primera metgessa que li va fer cas de veritat va ser la de capçalera, al seu CAP, que va identificar que els tremolors continus de les mans eren mioclònies, petits moviments repetitius símptoma d’una crisi epilèptica.

“Rebre un primer diagnòstic d’epilèpsia em va tranquil·litzar perquè coneixia la malaltia i sabia que podia tirar endavant”, explica la jove, que després d’un cap de setmana en què va patir una forta crisi va acabar anant a parar a mans de Pablo Villoslada, cap del servei de neurologia de l’Hospital del Mar i director del programa de neurociències de l’institut de recerca del mateix centre. Un encefalograma va revelar que patia una epilèpsia parcial contínua: l’hemisferi esquerre del seu cervell estava contínuament fent crisis epilèptiques. I la causa típica era l’encefalitis de Rasmussen, una malaltia que pateixen 2 persones de cada 10 milions de persones al món.

“La meva sorpresa va ser que la Carmen era una pacient de 28 anys, quan aquesta malaltia comença entre els tres mesos de vida i els tres anys”, recorda Villoslada. I és que si l’encefalitis de Rasmussen és molt poc freqüent –és de les anomenades malalties ultrarares–, en adults encara ho és més: només un de cada 10 casos apareix a l’adolescència o l’edat adulta.

Un cas amb ressò internacional

Villoslada feia dos anys que havia tornat a Catalunya després de més de dues dècades a San Francisco treballant amb malalties neurològiques inflamatòries autoimmunitàries. La més coneguda és l’esclerosi múltiple, però n’hi ha moltes més, com la neuromielitis òptica o malaltia de Devic, que ataca el nervi òptic i la medul·la espinal, o l’encefalitis de Rasmussen, crònica i progressiva, i que causa deteriorament cognitiu i motor, per a la qual no existeix cap cura. Tampoc no se’n sap la causa, només que un tipus de cèl·lules de defensa, els limfòcits CD8, ataquen les neurones.

Per això de moment la Carmen rep un tractament per tractar l’epilèpsia i una immunoteràpia. “Com que és una malaltia tan poc freqüent no s’han fet assajos clínics per veure quins fàrmacs i en quines dosis són més adequats, per tant anem fent proves valorant risc-benefici”, explica Villoslada. Ara mateix, sembla que li funciona el tocilizumab, un fàrmac immunosupressor utilitzat per tractar l’artritis reumatoide. Des que l'hi van començar a donar l’any passat, els marcadors de dany neuronal que la Carmen tenia pels núvols han baixat considerablement.

Ara el cas d’aquesta barcelonina ha impulsat un ambiciós projecte internacional de recerca liderat per Villoslada que té com a objectiu generar el biobanc de mostres d’aquesta malaltia més gran del planeta per poder fer estudis genètics i immunològics molt exhaustius que permetin trobar una diana. “Si saps quina és la diana, saps quins limfòcits has d’atacar, i això ens permetria desenvolupar tractaments amb noves teràpies, com ara una CAR-T”, afegeix el neuròleg.

Tot i que els darrers anys hi ha hagut alguns moviments a nivell de la Unió Europea per finançar la recerca d’aquestes malalties, continua sent fonamental per aconseguir els recursos necessaris el paper de les associacions de pacients i d’iniciatives com la que impulsa la Carmen amb el suport de la seva família, la iniciativa Resolve (s'hi pot col·laborar a https://resolveproject.help/).

De moment els investigadors de l’Hospital del Mar ja estan dissenyant l’estratègia terapèutica per bloquejar els limfòcits específics que en el cas de la Carmen ataquen el seu cervell. Treballen amb una teràpia CAR-T en què empraran ARN per simplificar el procés de fabricació i abaixar el cost de producció. “Sé que ho aconseguirem”, assegura la Carmen amb un somriure honest. Impressiona la força, l’empenta i el convenciment d’aquesta dona.

El primer pas: poder diagnosticar

Com la de la Carmen, es coneixen almenys 7.000 malalties minoritàries que afecten uns 300 milions de persones en tot el planeta, uns tres milions a Espanya. Lamentablement, per al 95% d’aquestes malalties, que pateixen sobretot criatures i solen ser neurodegeneratives i cròniques, amb elevada discapacitat i un enorme impacte en les persones que les pateixen i les seves famílies, no hi ha cap tractament efectiu. És més, aconseguir diagnosticar-les és molt complicat i en alguns casos es pot trigar anys, perquè són moltes i molt variades, i a més a dins del mateix grup de malalties pot haver-hi un enorme ventall de manifestacions i de gravetat.

Per identificar-les se seqüencia en la majoria de casos l’exoma –només la part on hi ha els gens que codifiquen per a proteïnes–, a partir d’una mostra del pacient. “Com més ràpid es diagnostica, millor pot ser el pronòstic”, assenyala Assumpció Bosch, catedràtica de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i investigadora del departament de bioquímica i biologia molecular i de l’Institut de Neurociències de la UAB.

Aquesta experta en malalties genètiques posa l’exemple de la fenilcetonúria, una malaltia molt greu que pot provocar un deteriorament cognitiu molt important en infants. “Si s’identifica a l’inici de la vida, només canviant la dieta del nadó li permet un desenvolupament normal i li evita un retard mental profund”, destaca.

Algunes malalties minoritàries es poden diagnosticar amb la prova del taló que es practica als nens acabats de néixer. Tanmateix, “n’hi ha moltes per a les quals no hi ha cura o que els tractaments són tan cars que no estan inclosos a la cartera de serveis de la seguretat social, que no s’inclouen en la prova del taló. Això fa que fins que l’infant no comença a tenir símptomes, no es diagnostiquen”, lamenta Bosch.

Conviure amb la incertesa

Tot i les proves genètiques, en un de cada dos casos el diagnòstic no arribarà. És el cas de la Jana, nom fictici, de 7 anys. Als 5 mesos de vida els seus pares van començar a notar que la nena no feia res del que veien en altres infants del seu entorn, com agafar objectes, i tenia la mirada perduda. Després de descartar problemes auditius i visuals, van venir les proves neurològiques, que van confirmar que els moviments repetitius amb els braços i l’agitació que sentia a les nits es devien a un tipus de crisis epilèptiques. Malgrat que van fer proves genètiques –un exoma– tant a ella com als seus pares no van aconseguir identificar quina mutació té.

“Això fa que estiguem sols, que no sapiguem què podem esperar, que no tinguem fàrmacs per tractar-la, i que tampoc ens puguem associar amb altres famílies per fer pinya i buscar solucions”, lamenta, abatut, el Víctor el pare de la nena.

La malaltia que pateix la Jana està catalogada com a encefalopatia epilèptica. A més dels medicaments per controlar les crisis, des de fa poc també porta un estimulador del nervi vague que l’ajuda a prevenir les convulsions, o si més no a fer-les més curtes. No parla ni camina, i és totalment dependent.

“Sobretot els primers anys sentíem molta angoixa, perquè no sabíem què seria capaç de fer”, recorda el Víctor, que afegeix: “Hem après a viure amb la incertesa de no saber què passarà i amb la frustració de veure que la nostra filla no avança i que no sabem com evolucionarà”.

Tot i que el diagnòstic no és el final del procés en la immensa majoria de minoritàries, sí que obre la porta a millorar la qualitat de vida dels pacients. “Per començar, pots anticipar l’evolució de la malaltia i possibles complicacions”, diu Encarna Guillén, cap de l’àrea de genètica de l’Hospital Sant Joan de Déu i coordinadora estratègica del projecte sobre malalties minoritàries Únicas.

“Identificar la patologia et permet intervenir amb una teràpia més específica. I a més, saber quin gen està alterat permet conèixer com es transmet la malaltia, si els pares o altres familiars en poden ser portadors, i així assessorar-los perquè no es continuï transmetent”, afegeix.

En els casos com el de la Jana, en què l’exoma i els estudis bioquímics i metabòlics no han permès identificar-ne la causa, les dades “es revisen periòdicament, perquè la ciència avança i s’associen nous gens a malalties": "D’aquesta manera, amb el temps, podem anar resolent fins a un 20% dels casos que no tenien un diagnòstic inicial”, destaca Guillén. En aquest sentit, a Sant Joan de Déu s’estan creant grups multidisciplinaris precisament per identificar tots els petits pacients que queden sense diagnosticar i establir un programa de revisió periòdica dels casos.

La teràpia gènica, una esperança

A Sant Joan de Déu hi ha actualment més de 300 assajos clínics en marxa, la gran majoria dedicats a malalties minoritàries. “Estem avançant molt en la possibilitat terapèutica”, afirma Guillén, que posa com a exemple l’atròfia muscular espinal, fins fa uns anys letal per als nadons que naixien amb la malaltia. “Avui, en canvi, disposem de diversos tipus de teràpia, entre les quals la gènica”, afegeix.

De fet, els experts entrevistats per a aquest reportatge consideren que la teràpia gènica està obrint una escletxa d’esperança per a molts pacients. “És un dels tractaments més prometedors, perquè permet, encara que no se’n conegui la causa o el mecanisme, només aportant un gen sa, corregir la malaltia”, explica Bosch.

Moltes de les patologies minoritàries estan causades per un sol gen, cosa que permet fer al laboratori una còpia sana del gen mutat, posar-lo a dins d’un vector viral, que actua com un mena de cavall de Troia, capaç d’entrar a les cèl·lules afectades, i dipositar-hi el gen corregit.  

En aquest sentit, el grup de recerca de la UAB i el VHIR, on hi ha Bosch, ha desenvolupat una teràpia gènica per a l’ELA que està en la fase final abans de fer el salt a la clínica. També una altra per a la paraparèsia espàstica 52, finançada per la iniciativa La Lucha de Abril, que han impulsat els pares d’una nena de Badalona. A Espanya només hi ha tres pacients d’aquesta malaltia neuromuscular degenerativa, i a tot el món uns 55. Ja han obtingut resultats molt positius amb ratolins i esperen poder arribar a la clínica en dos o tres anys.

L’investigador Antoni Matilla, cap de la unitat de neurogenètica de l’Institut Germans Trias i Pujol a Badalona, a través d’un spin-off anomenat BioIntaxis, ha aconseguit desenvolupar una teràpia gènica per a l’atàxia de Friedrich, una malaltia neurodegenerativa, progressiva, que acaba provocant la mort dels pacients. Aquest possible tractament es preveu que comenci assajos clínics en humans el 2026.

“Són nanos que fan esport i un dia comencen a ensopegar, a ser més maldestres, a caure i a perdre sensibilitat a les cames”, explica Matilla. La pateixen unes 4.000 persones a tota la Península. En aquest cas sí que es coneix què l’ocasiona: una mutació en un gen que s’encarrega de regular l’energia de la mitocòndria, la central d’energia de les cèl·lules.

Els pacients van aixecar els primers fons per a investigar-la, després Matilla va rebre finançament d’ajuts competitius, com els CaixaImpulse de la Fundació La Caixa. “Estem molt a prop. Ho hem provat en ratolins i es curen, recuperen el moviment. I en primats hem vist que és segura. Som els únics a Europa que hem aconseguit desenvolupar una teràpia així. Rebem correus de persones de tot el món que volen participar en el nostre assaig”, explica l’investigador, que assegura que estem en un moment esperançador.