Per què hi ha gent que pot morir de malalties infeccioses aparentment lleus per a la majoria de nosaltres?

Una de les promeses del Projecte Genoma Humà –que aquest any fa 25 anys que es va publicar– era que el nostre genoma ens permetria predir com som i de què emmalaltirem. Les previsions dels anys 90, al començar el projecte, eren molt optimistes i potser fins a cert punt naïfs, perquè la informació genètica no és lineal ni senzilla, sinó complexa, amb molts nivells de regulació i interacció. A més, també cal tenir en compte els factors ambientals, incloent-hi l’alimentació, l’exercici, l’estrès, i també, molt important, l’historial de malalties i infeccions al llarg de la vida, que impacta en la nostra salut a llarg termini.

Arran de la pandèmia de la covid-19, també som conscients que hi ha diferències individuals, perquè no tots vam ser igualment susceptibles a les conseqüències greus de la infecció pel virus SARS-CoV-2. Fins que un gran nombre de persones no vam ser infectades pel patogen, no vam saber quines patien una malaltia més greu que els podia llevar la vida i quines responien passant la malaltia de forma lleu o asimptomàtica. L’existència de malalties cròniques en gent gran era un factor a tenir en compte, però també les diferències genètiques en la resposta al virus.

A tall d’exemple, després de molts estudis genètics i amb una cohort de pacients tan gran i estudiada com l’europea, es van identificar diferents gens que determinaven la resposta del nostre sistema immunitari al virus, entre els quals hi havia un fragment cromosòmic concret del genoma dels nostres avantpassats neandertals que provocava una resposta exacerbada a la infecció pel SARS-CoV-2 en les persones que l’havien heretat.

És probable que alguns de vosaltres hàgiu vist una de les primeres pel·lícules de John Travolta, en què representava un noi amb una malaltia genètica rara que provocava immunodeficiència genètica combinada greu (els mal anomenats nens bombolla). En aquesta malaltia, els infants que han heretat mutacions en el gen ADA per part de pare i de mare pateixen una mort preferencial dels glòbuls blancs i no poden defensar-se davant d’infeccions. En altres famílies, mutacions molt infreqüents en gens que codifiquen els interferons (una de les defenses del nostre sistema immunitari a la infecció per virus i altres patògens) determinen que una infecció per un microorganisme considerat oportunista i d’infeccions lleus en la majoria de nosaltres, pugui causar afectació a múltiples òrgans i, molt sovint, la mort.

Pel que fa al conjunt de la població, no hem d’oblidar que som el resultat de centenars de milers d’anys de selecció natural sobre els nostres ancestres, quan no hi havia cirurgia ni medicaments, ni aigua potable disponible sempre. La gent moria de diarrea, tuberculosi i infeccions de ferides obertes. Els virus, fongs i bacteris de zones humides no són els mateixos que els que hi ha als tròpics. El nostre passat determina el nostre present genètic. Així, es van seleccionant diferents variants genètiques que proporcionen resistència a la malària, com ara les mutacions en els gens de l’alfa i beta globines, que alteren la formació d’hemoglobina i que, quan s’hereten variants per part dels dos progenitors, causen malalties com ara l’anèmia falciforme o les talassèmies alfa i beta; les mutacions genètiques que confereixen major resistència al tifus, còlera o la salmonel·losi, però que també, si s’hereten per part dels dos progenitors, causen fibrosi quística; o com aquesta regió cromosòmica dels nostres avantpassats neandertals que va ser seleccionada per resistir certs patògens, però que davant del virus SARS-CoV-2 determina una reacció inflamatòria inesperada que pot causar la mort.

Avançar cap a la medicina de precisió

Les diferents pandèmies que van patir les poblacions humanes durant la prehistòria i la història van seleccionar algunes variants genètiques i en van eliminar d'altres que no conferien resistència, com en el cas de la pesta negra, que va delmar la població europea a l’Edat Mitjana –va eliminar-ne entre un 30% i un 50%–, o el de la grip d’inicis del segle XX, que va matar més gent que la Primera Guerra Mundial. Nosaltres en som els descendents genètics. Tot aquest coneixement genètic és molt valuós, perquè ens permet comprendre millor per què emmalaltim en determinades circumstàncies.

De fet, al Regne Unit, el sistema públic de salut està implementant un programa pilot voluntari de cribratge i diagnòstic genètic de tots els nounats mitjançant la seqüenciació completa del seu genoma, que de moment complementa la prova del taló, però que proporciona moltíssima més informació sobre les malalties genètiques minoritàries que poden patir aquests infants, algunes molt abans que les manifestin. Val la pena recordar que al voltant d’un 6%-8% de tots nosaltres tenim una malaltia rara, i al voltant d'un 5%, reaccions adverses inesperades –però predictibles genèticament– als medicaments. La resposta immunitària diferencial també es pot predir en molts casos.

Tota aquesta informació permetrà implementar una medicina de precisió segons les combinatòries genètiques que hàgim heretat –que no podem triar, és una loteria genètica– i prendre decisions preventives per evitar-ne o alentir-ne la manifestació, amb mesures personalitzades que sí que depenen de nosaltres.