Atacar el tumor des de dins del cos: així és la teràpia que vol revolucionar el tractament del càncer

BarcelonaL'estimulació del sistema immunitari perquè distingeixi les cèl·lules tumorals de les sanes i les ataqui selectivament ha capgirat la manera com s'aborden alguns càncers. Aquesta revolució va esclatar amb els fàrmacs personalitzats anomenats CAR-T (de l'anglès Chimeric Antigen Receptor T-cells), una teràpia en què el pacient és el seu propi donant. En aquesta estratègia, al malalt se li extreuen els limfòcits T (que són defenses naturals), es reprogramen genèticament al laboratori perquè sàpiguen matar les cèl·lules canceroses i se li tornen a inocular al torrent sanguini perquè, ara sí, ataquin el tumor. Ara científics de la Universitat de Califòrnia proposen un mètode de reprogramació que evita haver de fabricar les cèl·lules fora del cos humà i que ha permès tractar amb èxit la leucèmia agressiva, el mieloma múltiple i fins i tot un tumor sòlid, de moment en ratolins trasplantats amb cèl·lules humanes.

Els CAR-T han demostrat tenir un gran èxit en alguns càncers de la sang i mielomes, però la seva execució és complexa, requereix setmanes per elaborar-se –el càncer pot progressar en aquest temps– i és molt cara, ja que voreja els 300.000 euros per pacient, segons el centre sanitari o la farmacèutica a càrrec. Tot plegat impossibilita que siguin accessibles a tots els hospitals o que tots els sistemes sanitaris en cobreixin el cost. És aquí on entra en joc la feina dels investigadors de San Francisco, que són els primers al món que han aconseguit integrar una gran seqüència d'ADN en un lloc específic dels limfòcits T humans sense haver d'extreure'ls del cos i treballar-los al laboratori, tal com han descrit en un article publicat aquest dimecres a la revista Nature.

L'ADN, que és un llibre gegant d'instruccions, decideix què fa cada cèl·lula i com es comporta. Fins ara, quan la comunitat científica volia fer canvis en el funcionament cel·lular utilitzava virus com a "missatgers", un procés que es coneix com a mètode estàndard d'integració aleatòria d'ADN amb virus. Però amb aquesta via tenien dificultats per introduir la modificació en el punt exacte que es volia alterar. Aquest equip nord-americà –en col·laboració amb científics dels Gladstone Institutes, la Duke University i l'Innovative Genomics Institute– ha fet un pas més i ha aconseguit inserir el canvi allà on toca. I més important encara: no els ha calgut treure les cèl·lules del cos i manipular-les al laboratori, sinó que tots els canvis s'han efectuat dins de l'organisme.

En concret, l'equip va dissenyar un sistema de dues partícules –creades per evitar ser destruïdes immediatament pel sistema immunitari– amb l'objectiu de transportar directament la maquinària d'edició de gens CRISPR-Cas9 (les tisores moleculars necessàries per alterar els gens) directament als limfòcits T. Una de les partícules es recobreix d'anticossos contra el CD3, una proteïna que es troba exclusivament a la superfície de les cèl·lules T i que garanteix que l'edició afecti únicament els objectius desitjats. La segona partícula transporta un nou ADN codificant el CAR anticancerigen, juntament amb instruccions per inserir-lo en una ubicació específica del genoma de la cèl·lula T. Aquest espai conté una mena d'interruptor molecular que només s'activa a les cèl·lules T, i únicament quan el gen s'allotja en aquest punt exacte s'aconsegueix que les cèl·lules immunitàries produeixin els nous CAR i lluitin específicament contra el càncer.

"Democratitzar-ne l'accés"

"Crec que aquest és només el començament d'una gran onada de noves teràpies que seran realment transformadores i salvaran moltes vides", explica Justin Eyquem, professor associat de medicina a la UCSF i autor principal de l'article. "Estic increïblement emocionat de formar-ne part", afegeix. L'investigador subratlla que aquesta troballa obre la porta a permetre potencialment que no només els grans centres oncològics "ofereixin aquestes teràpies que salven vides" i "democratitzar-ne l'accés".

El mètode descrit a Nature va ser provat en ratolins a què havien implantat una leucèmia agressiva de cèl·lula humana i, amb una sola injecció, va eliminar tot el càncer detectable en gairebé tots els animals en un termini de dues setmanes. De fet, aquesta segona onada de CAR-T va arribar a constituir fins al 40% de les cèl·lules immunitàries en alguns òrgans i va eliminar amb èxit el càncer de mieloma múltiple. Sorprenentment, el nou mètode també va tenir èxit amb un tumor sarcomatós sòlid. Els tumors sòlids representen el 85% dels càncers i la teràpia cel·lular no és hàbil per reconèixer les cèl·lules tumorals i atacar-les, ja que són més diverses, entre altres qüestions perquè és difícil identificar les dianes específiques i, per tant, diferenciar bé entre les cèl·lules que provoquen el tumor i les dels teixits sans.

Segons els investigadors nord-americans, inesperadament, aquest tipus de cèl·lules T modificades genèticament dins de l'organisme també van superar en rendiment les fabricades al laboratori. "Creiem que quan les cèl·lules s'extreuen del cos i es cultiven al laboratori, perden part de la seva capacitat mare i no proliferen amb tanta facilitat, i això no passa aquí", diu Eyquem.

La tecnologia, però, encara s'ha d'actualitzar i ampliar per al seu ús en humans, i seran necessaris assajos clínics per avaluar-ne la seguretat i l'eficàcia. Quan es fabriquen aquestes cèl·lules fora del cos, es pot fer un millor control de qualitat per assegurar-se que només s'obtenen cèl·lules T redissenyades. "Dins del cos, no podem fer aquest control de qualitat posterior a la fabricació, per la qual cosa realment necessitàvem optimitzar l'enfocament des del principi per evitar alterar altres cèl·lules", indica Eyquem. Ell i els seus col·laboradors han fundat una empresa anomenada Azalea Therapeutics per fer avançar la plataforma de doble partícula descrita en aquesta investigació.

Ara bé, si aquestes noves CAR-T tenen èxit, podrien reduir dràsticament els costos i eliminar els temps d'espera dels pacients. A més, es tracta d'una estratègia que, segons aspiren els investigadors, també pot fer avançar la teràpia cel·lular i gènica en tota la seva amplitud. A més, indiquen en l'estudi, aquesta denominada fabricació in vivo de les cèl·lules T podria eliminar la necessitat de sotmetre els pacients a una forta quimioteràpia preparatòria, que és un procés que castiga especialment els pacients més grans o fràgils, que no la poden tolerar bé.