Cèl·lules HIT, una nova i prometedora via contra els càncers de pàncrees i ovari?

BarcelonaTrobar teràpies que controlin l’avanç del càncer és una cursa a contrarellotge. L’estimulació del sistema immunitari perquè distingeixi les cèl·lules tumorals de les sanes i les ataqui selectivament ha marcat un abans i un després. En leucèmies, la malaltia desapareix i no hi ha signes de reaparició passats uns anys. I aquesta revolució no s’entendria sense el CAR-T (de l’anglès Chimeric Antigen Receptor T-cells), una mena de fàrmacs personalitzats. Amb tot, en un 85% de les malalties la teràpia cel·lular no és hàbil per reconèixer les cèl·lules tumorals i atacar-les. Així, és possible dissenyar un tractament similar, però més sensible, que ataqui els càncers menys visibles?

Michel Sadelain és considerat un dels científics pioners de la immunoteràpia, ja que va assentar les bases dels actuals CAR-T, uns tractaments en què el pacient és el seu propi donant. Simplificant-ho molt, se li extreuen els limfòcits T (que són defenses naturals), es reprogramen genèticament al laboratori perquè neutralitzin les cèl·lules canceroses i se li tornen a injectar per atacar el tumor. Amb tot, hi ha diversos obstacles que dificulten l’activitat del CAR-T en els càncers sòlids, els que generen una massa compacta de teixit en un òrgan, que representen quatre de cada cinc tumors. Hi destaca el fet que no totes les cèl·lules canceroses són detectables fàcilment.

Ara, Sadelain, que és director de la Columbia Initiative in Cell Engineering and Therapy (CICET), i la investigadora associada a aquest centre Sophie Hanina han proposat una alternativa prometedora a la revista Science: les cèl·lules HIT. No és una denominació nova entre la comunitat científica, però sí que ara ha quedat demostrat que té potencial contra els càncers humans de pàncrees, ovari i ronyons en assajos en ratolins. Els dos primers són tumors extremadament resistents a les immunoteràpies amb CAR-T, que busca els antígens –les molècules a la superfície de la cèl·lula tumoral que poden ser reconegudes pel sistema immunitari, com si fossin un carnet d’identitat– per accedir i eliminar el càncer.

"Arribar fins a l'última cèl·lula"

Cosina germana del CAR-T, HIT entrena les cèl·lules immunitàries del pacient perquè es converteixin en “assassines” de cèl·lules tumorals, però ho fan des d’un punt de sortida diferent: la cerca d'un objectiu superficial únic i compartit. Anem a pams. Les cèl·lules dels càncers de la sang solen ser fàcils de detectar per les CAR-T, ja que cadascuna està coberta amb nombroses molècules CD19, una proteïna que es troba gairebé en exclusiva a la superfície de les cèl·lules B del sistema immunitari i que actuen com un senyal per orientar l’eina terapèutica.

En canvi, en els tumors sòlids, les cèl·lules canceroses són més diverses, i una de les grans dificultats –clau, però no l’única– és la identificació de dianes que siguin específiques, capaces de diferenciar bé entre les cèl·lules que provoquen el tumor i les dels teixits sans. “Amb els càncers hematològics, matem totes les cèl·lules B, perquè podem sobreviure sense. Però amb els tumors sòlids hem de ser selectius i no matar el teixit sa”, resumeix a l’ARA la líder del grup d’immunoteràpies cel·lulars per al càncer a l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (Idibaps), Sonia Guedan.

L'estudi publicat a Science se centra a empetitir aquest problema. En la cerca de dianes terapèutiques, Sadelain assegura que hi ha una gran heterogeneïtat en la presència de molècules que poden fer-se servir per atacar el tumor: “Se n’han identificat algunes que es troben en el 25%, 50% o 75% de les cèl·lules tumorals”, per la qual cosa les teràpies cel·lulars dirigides poden eliminar-ne algunes, però no es pot curar algú esborrant una petita fracció o fins i tot el 90% del tumor. “Cal arribar fins a l’última cèl·lula”, defensa. I Guedan afirma: “Aquest treball vol trobar una bona diana en els tumors sòlids”.

Però els problemes són diversos. No només cal detectar i quantificar aquestes molècules diana, sinó que s’ha de poder diferenciar quan aquestes són precursores d’un tumor o si s’expressen en teixits sans per evitar que aquests també es destrueixin. Per resoldre-ho, l’equip liderat per Sadelain proposa prendre l’antigen CD70 com a far per orientar la teràpia cel·lular. Com que estudis previs havien suggerit que els nivells d’aquesta proteïna varien d’una cèl·lula a una altra dins d’un tumor, Hanina ha creat nous mètodes per detectar la molècula i ha trobat que tots els tumors sòlids en tenen almenys unes quantes a la seva superfície.

Més assajos pendents

En l'experiment han comprovat que, amb CAR-T, aquesta diana només funcionava quan el CD70 s’expressava a nivells alts. En canvi, amb la reprogramació HIT, els investigadors van aconseguir eliminar completament els tumors en ratolins amb càncers de pàncrees, ronyó i ovari, sense afectar els teixits sans, independentment de la quantitat present d’aquesta proteïna. “Són la nova generació de CAR-T. Es poden programar igual, però tenen la sensibilitat d’una cèl·lula T natural i poden detectar cèl·lules canceroses que tenen només un nombre ínfim de molècules diana”, defensa Hanina en una nota de premsa. “Curar els tumors sòlids no és fàcil, però aquest treball resol una peça del trencaclosques”, conclou Sadelain.

L’equip es planteja ara provar les cèl·lules HIT dirigides contra CD70 en pacients amb altres càncers. De fet, estan convençuts que aquesta estratègia pot tenir potencial en gairebé una vintena de tumors, incloent-hi el glioblastoma i l’adenocarcinoma pancreàtic, que se sap que expressen CD70 en algun tipus de grau. Guedan admet que ara cal demostrar amb més assajos que aquests bons resultats són realistes: “És diferent curar tumors en ratolins que en humans, i els càncers esmentats –com el de pàncrees– són molt complexos, més enllà de la falta de dianes”. Per exemple, és un tumor molt fibrós, que genera una mena de “cicatriu tumoral” al voltant i que impedeix l’arribada de fàrmacs.

“Però sí que veiem un avanç molt prometedor”, admet la investigadora, que destaca que és un progrés important. “Ho és tant per a aquest tractament en concret com per a futures teràpies per a altres tumors sòlids, ja que pot ser que estiguin expressant altres dianes a nivells baixos i no s’estiguin detectant”, valora Guedan.