Un "llapis corrector" revoluciona el tractament de les malalties rares
El pioner en edició genètica David Liu crea una eina amb potencial per tractar un terç de les patologies minoritàries identificades
BarcelonaAl món es coneixen unes 7.000 malalties rares i aproximadament vuit de cada deu són d'origen genètic, segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS). Com que acostumen a ser causades per mutacions úniques i tenen una baixa afectació –per considerar-se rares han de tenir una prevalença inferior a cinc casos per cada 10.000 persones–, han estat una àrea molt poc explorada i infrafinançada. Ara, l'equip que lidera l'investigador nord-americà David Liu, professor a la Universitat de Harvard, membre de l'Institut Broad dels Estats Units i pioner de dues tecnologies d’edició genètica molt potents, proposa una nova estratègia que podria canviar les regles del joc. PERT, per les sigles en anglès de Prime Editing-mediated Readthrough of Premature Termination codons, és una solució molecular experimental que té potencial per millorar enormement el tractament d'almenys un 30% de les patologies minoritàries identificades.
Actualment, hi ha documentades 200.000 mutacions causants de malalties minoritàries, però històricament aquestes han patit una manca d'interès per part de les farmacèutiques, que no veuen rendible el disseny de fàrmacs específics per a cada mutació. Si bé existeixen eines d'edició genètica que poden corregir molts d'aquests errors, no hi ha una única solució: calen tractaments específics per a cadascuna de les alteracions, la qual cosa alimenta l'espiral d'infrafinançament i invisibilitat. Ara, el grup de Liu ha dissenyat una mena de "llapis corrector" per a un tipus freqüent de mutacions, que pot utilitzar-se de manera general en una gran diversitat de pacients amb patologies minoritàries diferents.
PERT utilitza l'edició de precisió, un sistema versàtil d'edició d'ADN que permet fer canvis exactes, segurs i controlats, desenvolupat pel laboratori de Liu el 2019. Aquesta metodologia permet rescatar un tipus de mutació que pot causar al voltant d'un terç de les malalties rares: les mutacions sense sentit. Aquestes mutacions poden aparèixer en molts gens diferents i fan que les cèl·lules deixin de sintetitzar prematurament les proteïnes associades, generant molècules truncades i defectuoses que provoquen malalties. De les 200.000 alteracions precursores de malalties rares, el 24% corresponen a aquesta tipologia de mutacions.
Error d'instrucció
Per entendre el comportament d'aquestes mutacions sense sentit, utilitzarem un exemple casolà. Imagineu que esteu seguint una recepta per fer un pastís i, de sobte, una instrucció clau desapareix o es torna inintel·ligible. Així i tot, continueu cuinant per intuïció, afegiu ingredients i porteu el pastís al forn, o bé trieu aturar-vos a mig camí i no fer-lo. El resultat no serà el desitjat: pot quedar cru o deforme o la massa és inutilitzable. De manera similar, amb les mutacions genètiques, si una instrucció essencial s’altera o s’elimina, la proteïna resultant no pot executar correctament la seva funció, cosa que provoca la malaltia.
L'enfocament PERT no edita directament aquestes mutacions sense sentit, sinó que dota les cèl·lules d'una eina per produir la versió normal i funcional de la proteïna, independentment del gen afectat. Concretament, modifica una peça de la cèl·lula (un ARNt) perquè pugui saltar aquests frens prematurs i completar la proteïna correctament. I ho fa sense tocar altres gens, deixant la resta del genoma intacte, com si es corregís un error tipogràfic en un llibre sense esborrar ni canviar altres paraules. Seguint amb l'exemple de la recepta, seria com si s’incorporés la informació que falta per poder cuinar el pastís com cal.
En l'article publicat a Nature, l'equip descriu com va provar PERT en models de cèl·lules humanes amb malaltia de Batten, malaltia de Tay-Sachs i malaltia de Niemann-Pick tipus C1, així com en un model de ratolí amb la síndrome de Hurler. La tecnologia va restaurar la producció de proteïnes i va alleujar els símptomes de la malaltia, sense detectar-se edicions fora d'objectiu, canvis en la producció normal d'ARN o proteïnes, ni toxicitat per a les cèl·lules.
"Ens entusiasma la possibilitat de desenvolupar un únic agent d'edició en un fàrmac que pugui ajudar molts tipus diferents de pacients, evitant la necessitat d'invertir diversos anys i milions de dòlars en desenvolupar cada nou medicament genètic per a cada individu", afirma en un comunicat el professor de Harvard.
Aquest enfocament, segons els seus impulsors, podria agilitzar el desenvolupament de medicaments d'edició genètica que beneficiïn molts pacients amb mutacions sense sentit, independentment de la malaltia específica que pateixin. L'equip està optimitzant PERT i provant-la en una varietat de models animals per a diferents malalties genètiques, i Liu espera que aquesta investigació obri el camí a un assaig clínic.
