Un petita arca de Noè catalana de miniòrgans de laboratori

El malson no havia fet més que començar. Dos mesos després que es notifiquessin els primers casos del que semblava un nou tipus de pneumònia a Wuhan, a la Xina, Júlia Vergara i Karl Kochanowski, com tants altres científics arreu del planeta, es van posar a investigar a contrarellotge aquell nou patogen que amenaçava la humanitat. Coneixien bé alguns coronavirus, perquè anys enrere al Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA-IRTA) n’havien estudiat alguns que afecten els animals. I això, afortunadament, els permetia saber alguns dels trucs del SARS-CoV-2.

Però ni de bon tros tots. Aquella nova soca, a quines espècies afectava? Quines en podien ser reservori? Només les salvatges o també podia saltar entre les ramaderes? En aquell moment se succeïen notícies que apuntaven als pangolins i als ratpenats. Però també es van detectar casos de contagi en grans felins a zoos, i en granges de visons, i la població començava a preocupar-se per les seves mascotes. Recorden el Negrito, el primer gat documentat infectat de SARS-CoV-2 a Espanya?

Per poder respondre a totes aquelles qüestions calien estudis que implicaven agafar individus, exposar-los al patogen i veure què succeïa. Una inversió de recursos bestial. I tot i que van començar a experimentar amb ratolins, cada cop que sortia una nova variant, havien de tornar a començar de zero.

Va ser aleshores quan els dos investigadors del programa de Sanitat Animal de l’IRTA-CReSA, Vergara i Kochanowski, van pensar en els organoides, petites rèpliques d’òrgans que es fan al laboratori a partir de cèl·lules mare obtingudes de mostres d’animals. O d’humans, perquè també s’utilitzen cada cop més en investigació de la salut humana. Tot i que no són una còpia 100% exacta, recreen bona part de la complexitat dels teixits. És per això, valora Kochanowski, que “ens oferien una bona opció in vitro per substituir els experiments amb animals”.

Únic a Europa

Des d’IRTA-CReSA, ubicat al recinte de la Universitat Autònoma de Barcelona, van començar a treballar amb l’objectiu de crear un biobanc format per aquestes minirèpliques d’òrgans de diferents espècies que els permetessin fer tota mena d’experiments de forma ràpida i sense necessitat de fer servir cap bèstia de carn i ossos. Dos anys més tard, el 2023, va esdevenir una realitat: havien creat un biobanc pioner al món d'organoides animals. Per aconseguir-ho, van obtenir finançament del govern espanyol per a tres anys, i van implicar-hi  IrsiCaixa, el Barcelona Supercomputing Center (BSC-CNS) i una companyia farmacèutica, Pharmamar.

"És un projecte complement estratègic", afirma Natàlia Majó, cap del programa de Sanitat Animal de l’IRTA-CReSA, que assegura que "no existeix cap altre biobanc a Europa [ni al món] amb aquestes característiques, amb la gran quantitat d’organoides que tenim, ni tampoc amb la diversitat d’espècies que ja hi ha, tant d’animals salvatges com de domèstics". I és que tenen des de zebres a gallines, vaques o iguanes.

Els miniòrgans que han creat són d’aparell digestiu i respiratori de més de 20 espècies, la majoria mamífers, tot i que també tenen aus i algun rèptil, i de prop de 140 individus. Del que més en tenen és de porc i d’espècies ramaderes en tenen cohorts: mostres d’exemplars de diferents edats i sexe per poder avaluar la resposta individual enfront una infecció, un fàrmac o un compost nutricional, per exemple.

“Ens centrem en aparell respiratori i digestiu perquè són les dues portes principals d’entrada dels patògens a l’organisme”, explica Gerardo Ceada, al capdavant del Biobanc d’organoides d’IRTA-CReSA, des de Kenya. Com que la connexió wifi ha caigut, després d’una estona desisteix de continuar intentant connectar-se des de l’ordinador, i opta per fer l’entrevista amb l’ARA des del seu mòbil.

Fa poques setmanes que Ceada ha aterrat en aquest país de l’Àfrica oriental, on s’estarà fins a l’octubre fent organoides de fauna tant domèstica com salvatge, en col·laboració amb els seus col·legues de l’Institut de Recerca Internacional en espècies ramaderes, l’ILRI. I encara espera, ens explica, que arribin tots els reactius i materials que van enviar des de Barcelona.

“Des d’aquesta institució africana em passaran mostres d’animals ramaders d’aquí; i hem fet totes les peticions perquè des dels parcs de Kenya me'n puguin proporcionar d’espècimens que trobin morts a la natura i que encara estiguin frescos i es puguin utilitzar. Volem fer organoides de lleons, girafes, gaseles, elefants, rinoceronts, de tot el que puguem”, afirma aquest investigador, que rebla que l'objectiu que persegueixen és “en un futur tenir una representació de la majoria d’espècies del món”.

Les minirèpliques d’òrgans que generin hauran de passar tots els controls necessaris per assegurar que no contenen cap patogen, i congelades amb gel sec a -80 °C, s’enviaran cap al biobanc del CReSA, a Barcelona. A l’ILRI se’n quedaran una còpia i, a més, Ceada transferirà el coneixement de com fer aquests organoides als seus col·legues africans.

Recerca sense experimentació animal

El biobanc va néixer amb l’objectiu de testar quines espècies són susceptibles a patògens perquè en el cas d’arribar una nova covid o grip es pugui saber quins animals podrien contagiar-se i escampar els patògens. I això, assenyala Ceada, permetria prendre mesures de contenció primerenques, sobretot si es tracta de fauna en contacte amb els humans, com ara la ramadera.

Un cop creat l’organoide es pot fer servir infinitament, sense necessitat de noves mostres. “Podem infectar-los una vegada i una altra amb nous patògens i veure com responen cada cop”, apunta Kochanowski.

En aquest sentit, explica que, en el context de la grip aviària, en què una variant del H5N1 va començar a saltar de les aus a les vaques, l’equip de Sanitat Animal del CReSA va decidir fer un experiment amb deu espècies de les quals tenien organoides per, d'una banda, comprovar l’efectivitat d’emprar aquesta tecnologia per avaluar la susceptibilitat dels animals a contagiar-se i, de l’altra, per començar a cribar quins podrien arribar a infectar-se per algun d’aquests dos patògens.

Així, van exposar organoides d’animals com llames, gallines, porcs, fures o llops a l’H5N1 i també al virus de la pesta porcina, l’H1N1. Com era d’esperar, van veure que alguns animals només eren susceptibles a un dels dos patògens, com és el cas dels porcs i les aus. Sorprenentment, algunes espècies, com les llames, s’infectaven, però desenvolupaven formes lleus de la malaltia, fet que podria convertir-les en reservoris.

I d’altres, com el llop, “són molt susceptibles a tots dos virus”. Les cèl·lules dels organoides d’aquest carnívor morien poc després de ser infectades tant per la grip aviària com per la pesta porcina, afegeix Kochanowski. I de fet, això concorda amb casos descrits en l'àmbit europeu de carnívors salvatges morts després d’haver menjat altres animals infectats.

“També hem vist que els remugants salvatges no presenten mortalitats elevades. Però, tot i que no moren de grip aviària, sí que contribueixen que el virus continuï circulant”, alerta aquest investigador.

Predir futures pandèmies

Una altra possibilitat que permeten els organoides, encara que des del CReSA-IRTA encara no l’han començat a explorar, és fer estudis de conservació, sobretot en el cas d’espècies en perill d’extinció. El zoo de San Diego, als EUA, per exemple, crea organoides a partir de les cèl·lules de la pell d’alguns animals, els fibroblasts, i els utilitza per avaluar si aquelles espècies es poden adaptar i fins a quin grau als augments de temperatura vinculats a la crisi climàtica.

“Nosaltres de moment estem més orientats a infeccions i ara hem començat també a emprar-los per a estudis de toxicitats i nutrició”, apunta Majó. I Kochanowski ressalta que també poden ser una eina molt útil per “entendre alguns dels superpoders d’alguns animals, com ara la resistència al càncer dels elefants”.

El biobanc estarà obert a altres grups de recerca que necessitin fer investigació en biomedicina i malalties infeccioses emergents o reemergents. A més, com que el CReSA-IRTA comptarà amb un nou laboratori de bioseguretat 3, que es començarà a construir a finals del 2025 i s’espera que estigui enllestit el 2028, es podran dur a terme estudis amb patògens, com ara els virus del dengue, del Nil Occidental, del Chikungunya o la grip aviària, i també amb vectors, com els mosquits o les paparres, transmissores de malalties que poden ser greus o letals. Aquest laboratori és una infraestructura estratègica de salut global, única a Catalunya i la segona a l’estat amb aquestes característiques.

Per això, el següent pas, espera Kochanowski serà utilitzar aquesta tecnologia per poder predir quins virus podrien esdevenir un problema. “Això ens permetria anticipar-nos, en lloc de reaccionar, la qual cosa seria molt útil per preparar-nos per a futures noves pandèmies”.