Francis Mojica: “L’única persona que tenia clar que jo no guanyaria el Nobel era jo”

Res no podia fer preveure a Francisco Juan Martínez Mojica, o Francis Mojica, com és popularment conegut (Elx, 1963), que les hores i hores que es va passar a les salines de Santa Pola inspeccionant uns microorganismes que conferien a les aigües el seu peculiar color rosat acabarien portant-lo a fer un descobriment que capgiraria la biologia.

I és que els treballs d’aquest microbiòleg de la Universitat d’Alacant han establert les bases per al desenvolupament de l’eina d’edició genètica CRISPR/Cas9 per la qual es va concedir el premi Nobel de química el 2020 a Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudna. Aquestes tisores genètiques han esdevingut una eina fonamental per desenvolupar teràpies personalitzades per curar nadons amb malalties ultraminoritàries o aconseguir plantes més resistents a plagues i sequeres.

Mojica va participar recentment al cicle de conferències Grans de la ciència a Cosmocaixa, on va parlar precisament de CRISPR-Cas9. Rep el diari ARA el dia després, al seu hotel. Al recordar la xerrada, explica, amb llàgrimes als ulls i emocionat, que una hora després d’acabar, la gent encara continuava fent cua per felicitar-lo i donar-li les gràcies.

Què els ha explicat?

— La història de CRISPR, els inicis i com s’ha arribat a aquesta veritable revolució. Però enlloc de clavar-los una llauna tremenda que avorreix qualsevol, vaig recopilar notícies d’avenços possibles gràcies a la tecnologia CRISPR. N’hi ha milers! Jo en vaig escollir uns quants, molt il·lustratius, com ara curacions de nadons amb malalties, perquè és bestial. Són aquestes aplicacions les que t’arriben al cor.

S’ho podia imaginar quan estava a les salines de Santa Pola, a Alacant, buscant bacteris?

— Ni tan sols ho buscava! A vegades les coses passen i un no sap per què. Jo vaig estudiar biologia a València i em vaig sentir fascinat pels microorganismes. En acabat, vaig anar a la Universitat d’Alacant, que està a prop de casa meva, perquè visc a Elx. Allà, a la Facultat de Medicina hi havia una divisió de microbiologia, en què treballaven amb bacteris patògens i a mi em va semblar superguapo. Al cap i a la fi, són els causants de la majoria de malalties mortals. La meva sorpresa va ser descobrir que eren uns biòlegs de bota, que treballaven recollint i pescant microorganismes de les salines de Santa Pola.

I què tenia a veure amb la salut?

— Absolutament res! En un principi, esclar. Perquè ara sabem que aquests microorganismes produeixen uns carotenoides que aporten el color vermellós a les salines i també que retarden el creixement de les cèl·lules tumorals. En aquell moment, però, aquella recerca era pura curiositat científica. Vaig començar una tesi doctoral per esbrinar com aquests microorganismes de les salines, i en concret un, són capaços d’adaptar-se a canvis en la salinitat del medi. Però vaig anar a un congrés sobre arqueus halòfils, com els que jo estudiava, i vaig veure que allò ja estava estudiat, motiu pel qual vaig haver de canviar de tema. A la facultat teníem una genoteca, una col·lecció de fragments del microorganisme, i sospitàvem que alguns podrien estar relacionats amb l’adaptació o resposta a la sal. Vaig seqüenciar-los i vaig trobar repeticions molt curioses, fragments d’ADN duplicats moltes vegades i perfectament ordenats, de manera que la distància entre una repetició i la següent era sempre la mateixa, mentre que les seqüències d’entremig eren diferents. Recordo que em vaig preguntar què nassos era allò.

No va pensar en un error?

— Sí, al principi creia que m’havia equivocat seqüenciant. Perquè això era a principis dels 90 i aquelles eren les primeres seqüències que es feien a la Universitat d’Alacant. Però vam repetir la seqüenciació i vam obtenir els mateixos resultats. Era impossible que ens equivoquéssim dues vegades amb la mateixa exactitud. Al principi vaig pensar que aquelles repeticions estaven implicades en l’estructura de l’ADN i amb les poques eines de bioinformàtica que teníem aleshores les vaig analitzar i vam veure que predeia que hi havia d’haver una flexibilitat extraordinària en aquella regió. Primera hipòtesi que vaig fer: canvia la salinitat del medi, canvia la força iònica dins de la cèl·lula i això afecta l’estructura de l’ADN. Però res. Després d’uns quants experiments, vam proposar que era un mecanisme de segregació i repartiment de cromosomes.

Aleshores tenia 24 anys i ho va publicar en una revista de referència de microbiologia de l’època.

— Sí, però era mentida. Així funciona la ciència, avançant a poc a poc. La revista ens obligava a proposar alguna explicació a aquelles repeticions i ja se sap, per publicar, un es casa amb el diable... Tot i així, vam ser cauts. Vam continuar treballant i vam veure que altres grups havien descrit aquestes regions repetitives en bacteris.

Va ser vostè qui va encunyar el terme CRISPR?

— Primer li vam dir TREPs, idea del meu cap d'aleshores, per Tandem Repeat. El 2001 un grup holandès que estava treballant amb les repeticions d’un altre bacteri em va escriure per dir-me que havien trobat gens al costat de les repeticions. Per tant, han d’estar funcionalment relacionades. Em deien que el nom que jo havia posat no els agradava gens i que ells enviarien l’article amb un altre nom. Allò no tenia sentit. Calia posar-se d’acord. Érem els dos únics grups treballant-hi i un altre de Copenhaguen. Va ser aleshores quan se’m va acudir CRISPR, l'acrònim, en anglès, de repeticions curtes palindròmiques agrupades de forma regular. I els va sonar molt bé.

Si n'hi va haver de titulars de premsa amb CRISPR...

— Si em paguessin un cèntim cada cop que es fa servir CRISPR en un article, ara seria ric. Com a nom, a mi em sonava ridícul. No saps la de bromes que em feien... Quan em creuava amb algú a la universitat, em deien: "Mira, el dels crispis". O també: Mr crisps, mister crispis, de tot. Fins i tot la meva dona em va dir que com a nom de gos tenia un passi, però com a nom científic... no gaire. Però era fàcil de pronunciar, enganxós i mira.

Quan s'adona que les repeticions eren un sistema immunitari?

— Des que les vam trobar m’havia preguntat d’on sortien. Fins al 95 no es va seqüenciar el primer genoma complet d’un bacteri. Per tant, hi havia molt poca informació genètica a les bases de dades. Però el 2003 el panorama havia canviat bastant. I vam trobar, seqüenciant les repeticions CRISPR d’E. coli, un espaiador que era idèntic al d’un virus que infecta aquest bacteri. D’aquella soca en particular vam trobar a la bibliografia que era resistent a infecció per fago p1, un virus. Vam continuar mirant E. coli i vam trobar algun espaiador més, després vam analitzar tots els espaiadors en 86 genomes. Tot era molt artesanal, perquè no tenia ni idea de bioinformàtica: copiava la seqüència sencera, reemplaçava la seqüència repetitiva de les CRISPR per res o per una seqüència de text i separava per generar espais. Agafava allò, ho pujava a la base de dades i comparava un a un els espaiadors amb el que hi havia. Quan trobava alguna coincidència, veia que era un virus que infectava l’espècie de bacteris.

Són, doncs, un mecanisme de protecció microbià.

— El cas més sorprenent va ser el d'estreptococ de Fehleisen. N’hi havia sis genomes seqüenciats i només un tenia CRISPR, i era, precisament, el que era resistent al virus. Vam proposar que aquelles regions CRISPR eren una memòria d’infeccions, fragments de l’ADN del virus invasor. Més tard es van identificar les proteïnes associades, Cas. Les cèl·lules procariotes guarden a les regions CRISPR fragments de material genètic dels invasors que fan servir per reconèixer i destruir futures amenaces gràcies a l’acció de les proteïnes Cas.

Per què va ser tan revolucionari? Tan impossible era que els microorganismes tinguessin també un sistema de defensa?

— El 2012 el que no se sabia era que poguessin tenir un sistema de immunitat adquirida. Es coneixen sistemes de defensa o estratègies de defensa davant un virus, però CRISPR és l’únic que té capacitat adaptativa. Com si es vacunés, agafa memòria genètica. I això és absolutament únic, un repte a l’evolució darwiniana.

Per què?

— Perquè Darwin deia que els canvis es produeixen a l’atzar i després se seleccionen aquells que confereixen un major avantatge evolutiu. En canvi, [Jean Baptiste] Lamarck pensava que a la girafa, per exemple, se li fa el coll més llarg perquè el va estirant per arribar els arbres. Avui sabem que no és així, sinó que davant de canvis, la girafa que té el coll més llarg és la que s’alimentarà millor perquè arribarà més amunt; sobreviurà, tindrà més opcions de tenir cries i de passar-los els seus gens.

I què passa amb els microorganismes i les repeticions CRISPR?

— Que són una adaptació intencionada. El microorganisme agafa material genètic forà i l’integra dins del seu. No és un canvi a l’atzar. Cert és que el fragment no se selecciona, però el bacteri està modificant la seva pròpia informació genètica de manera intencionada, voluntària. Hi ha un mecanisme per integrar aquest material genètic. I això és un canvi de paradigma.

Cinc revistes es van negar a publicar la seva troballa.

— Anys després un revisor del meu article em va confessar que el va tombar perquè, simplement, no s’ho podia creure. A la sisena vegada que el vam enviar em van dir que sí. I encara va trigar un any a publicar-se.

En aquell moment, imaginava les aplicacions que ha tingut CRISPR després?

— No i sí. [Riu] Si vols que et publiquin l'article, has de vendre que serà la bomba! Vam al·legar per tal que ens publiqués Nature que tindria una enorme repercussió a clínica, biotecnologia, biologia, etc.

Li va sorprendre que Jennifer Doudna i Emmanuelle Charpentier guanyessin el Nobel de química per haver desenvolupat un mètode d’edició genètica basat en CRISPR?

— Quan es va publicar l’article de Doudna i Charpentier en el qual proposaven emprar CRISPR com a eina d’edició genètica, recordo que un col·lega va entrar al meu despatx i em va dir: "De veritat que es poden fer servir les CRISPR per editar?" Jo aleshores no en tenia ni idea.

Li va doldre no ser reconegut?

— L’única persona que tenia clar que jo no el guanyaria era... jo. Aquell 2020 estava al meu despatx treballant quan va entrar un periodista de l’agència Efe, em va recordar que aquell matí s’anunciaven els Nobel i que potser em trucaven. Jo tenia clar que no hi havia cap possibilitat, però ell va connectar-se amb el mòbil a la gala i la vam mirar en directe. Quan van anunciar que el guardó de química s’atorgava a Doudna i Charpentier, el periodista es va quedar molt abatut. Just en aquell moment va entrar al despatx un dels meus col·laboradors indignat perquè no li havien donat el premi a Feng Zhang, bioquímic del MIT, que és el primer que va aplicar l’edició genètica en cèl·lules humanes. Era divertit veure el de l’agència Efe repetint “no m’ho puc creure” i el meu col·laborador dient el mateix per Zhang!

Què sent pensant en la infinitat d’aplicacions que ha permès el seu descobriment?

— És increïble. Per a mi ja va ser bestial, personalment, poder respondre una pregunta que portava deu anys fent-me i més quan la resposta és tan guapa com aquesta. Tot el que ha anat venint després és impensable i impossible d’assimilar. Són tantíssimes aplicacions, tan diverses que estan deixant com un drap brut qualsevol altra eina o descobriment de biologia molecular.