Joan Massagué: “Hem localitzat una molècula bàsica per a totes les metàstasis”

Entrevista al director de l’Sloan Kettering Institute

Les últimes troballes científiques de Joan Massagué canvien el paradigma de la recerca sobre l’origen de les metàstasis i obren un camp nou per explorar, d’on ha de sortir una nova generació de fàrmacs.

Fa vint anys parlava de posar de genolls la metàstasi. Podem dir que s’ha aconseguit?

En aquell moment la metàstasi era una entitat obscura. No teníem ni idea per què, com i de quina manera un tumor enviava les seves cèl·lules malignes a parts diverses del cos, incloent-hi òrgans vitals, i allà reproduïen el tumor, sovint després de mesos o anys. Arriba el dia que, per algun motiu, canvien d’estat i comencen a dividir-se i a proliferar per causar la metàstasi clínica. Ara tenim una resposta per a aquest procés.

Han sigut dues dècades llarguíssimes.

És que ningú no sabia per on començar. Pensàvem que, com passa amb els tumors primaris, la metàstasi depenia de mutacions que calia trobar.

"Per a mi aquesta troballa suposa un enorme salt qualitatiu"

I la cosa no va per aquí. Quin va ser el punt d’inflexió?

El meu neguit era donar sentit bioquímic, biològic, molecular o cel·lular a tot el que sabíem. Els primers anys vam trobar fets rellevants, fins i tot amb derivacions terapèutiques importants. Per exemple, el paquet de gens que intervenen en la metàstasi del càncer de mama a l’os, i després al pulmó. Tot i ser troballes importants, eren només una visió parcial de la metàstasi i les molècules i les cèl·lules que hi intervenen.

Vol dir que no va ser una recerca útil?

Ni de bon tros. En van sorgir oportunitats terapèutiques, tot i que de valor clínic limitat. Ens calia un mínim comú denominador per a qualsevol cèl·lula i qualsevol mena de tumor. I també esbrinar com és que aquesta entitat és capaç d’entrar en repòs mesos, anys o fins i tot dècades. Havia passat un decenni d’investigació i aquestes preguntes fonamentals quedaven pendents.

I un bon dia reorienta la recerca.

Tenia el cuc de voler identificar l’entitat cel·lular que utilitza tots aquests gens de metàstasi que anàvem descobrint. De fet, els gens venien a ser només eines, instruments, per a la metàstasi. Calia trobar què fa que una cèl·lula pugui anar a tota mena d’òrgans i mantenir intacte la voluntat de créixer i proliferar.

Un principi general?

Això mateix, el principi general de l’estat cel·lular, sabent que pot variar fins i tot dins el mateix tumor. Sabem que només una proporció ínfima de les cèl·lules que s’escapen del tumor arrelen en un punt distant. I no totes les que hi arrelen fan metàstasi. Calia trobar quines eren i en quines condicions. És així com aprenem que la metàstasi és un nom inventat per descriure un procés en què es regenera un teixit erroni, el tumor, en un lloc erroni, un òrgan distant.

La nova orientació arrenca el 2014.

Ha sigut llarg, sí. Hi havia moltes coses que calia verificar. La primera: parlem d’unes cèl·lules que tenen la capacitat d’entrar de manera reversible en estats de no proliferació. Moltes d’aquestes cèl·lules aïllades intenten créixer en punts distants, es fan visibles al sistema immunitari, que les elimina de seguida. Però si entren en estat de repòs, la immunitat no les veu. Hi queda una cèl·lula latent. Alguna cosa les fa despertar i iniciar un nou tumor.

I no depèn dels gens...

Buscàvem els gens de metàstasi i no hi eren. Ara veiem que, en cèl·lules que tenen mutacions que les converteixen en cancerígenes, la metàstasi depèn de l’adopció d’un caràcter natural de reparació i regeneració. Els gens que hem trobat són només eines.

I què és?

Aquestes poques cèl·lules necessiten adherir-se molt fermament sobre un substrat. Aquesta adhesió és essencial per poder arrencar el procés i produir un nou tumor. Vam identificar la molècula, la L1CAM [molècula d’adhesió molecular L1]. Per primera vegada veiem una molècula que és bàsica per a tota mena de metàstasis. L1CAM és el primer comú denominador que s’ha trobat.

Aquesta molècula ja es coneixia.

Fa trenta anys que sabem que està implicada en el desenvolupament del cervell. Més tard es va veure que en els tumors hi ha cèl·lules que expressen aquesta molècula neuronal, però s’ignorava quin paper hi tenia, per bé que sabíem que com més L1CAM, pitjor és el pronòstic.

Què ha portat a vincular-la amb la metàstasi?

Hem verificat que la L1CAM és una molècula d’adhesió que es mobilitza en els processos naturals de reparació i regeneració de teixits, en particular els d’origen epitelial, els que quan es produeix un dany formen barreres, com membranes i mucoses.

I en la metàstasi?

Si això passa amb cèl·lules neoplàsiques que s’han escapat del tumor primari, tenen més possibilitat d’iniciar metàstasi. Hem demostrat que hi ha una vinculació entre processos tumorals i de regeneració. L1CAM permet a la cèl·lula cancerosa adherir-se al substrat, al material de ciment dels teixits. És una condició imprescindible per a la seva divisió i proliferació.

Quina transcendència efectiva atorga a aquesta descoberta?

Per a mi personalment representa un enorme salt qualitatiu. Ara puc dir que hi ha un principi general comú.

Portarà a una nova generació de fàrmacs?

Pensem que sí. La L1CAM és la primera eina i ja tenim anticossos a punt que apunten molt bones maneres en estudis preclínics. La immunitat és la gran barrera. Si modifiquem les seves condicions, com es fa amb la immunoteràpia, podrem atacar el càncer i la metàstasi.

Un canvi de paradigma que ho podria capgirar tot

Joan Massagué, director de l’Sloan Kettering Institute (SKI), va publicar la setmana passada un article a Nature Cancer i l’anterior un altre a Nature. I n’anuncia un més per a les pròximes setmanes. En tots tres revela, per vies diferents, com fenòmens que habitualment passen als teixits sans poden acabar tenint un paper determinant en l’extensió del càncer, les temudes metàstasis. En aquest cas, el protagonisme se l’endú la molècula L1CAM, essencial per al correcte desenvolupament del cervell i també per assegurar els primers passos de reparació i regeneració de teixits quan hi ha una ferida. Ho fa a tots els epitelis, és a dir, allà on es forma una barrera, sigui la pell, una mucosa o una membrana interna. I una bona part dels tumors que coneixem parteixen del teixit epitelial.

La cèl·lula cancerosa té tendència a escapar-se del tumor primari i a entrar en el corrent sanguini. En poden sortir milions, d’un tumor. La gran majoria no suporten ni l’estrès d’aquest viatge ni l’acció del sistema immunitari. Algunes, ben poques, aconsegueixen arribar a punts distants i i arrelar-hi, però sense èxit. I només un grapat passen a un estat latent i esperen que les condicions de l’entorn els siguin favorables. L1CAM és la molècula que reinicia el procés i possibilita un nou tumor eventualment letal: el 90% de les morts per càncer en tumors sòlids són degudes a les metàstasis.

Tot aquest procés de descoberta ha durat més de vint anys, durant els quals investigadors de tot el món han buscat gens específics de la metàstasi. També Massagué, que n’ha trobat alguns d’essencials per explicar la formació de metàstasi a l’os i al pulmó a partir d’un tumor de mama.

Les noves troballes podrien capgirar-ho tot. Resulta que una cosa ben natural com la reparació d’una ferida és la clau de volta per iniciar la metàstasi. Només cal una cèl·lula supervivent que s’hagi escapat d’un tumor i que hagi esperat mesos o anys perquè arribés la seva oportunitat. Això sí, carregada de mutacions i errors genètics, i que formi part de les cèl·lules reparadores, és a dir, que fabriqui L1CAM. Arribaran més molècules i més cèl·lules implicades, segur. I, amb elles, noves propostes terapèutiques. Massagué ha obert la porta per fer-ho possible.