"De tumor fred a calent": la teràpia catalana que desafia els càncers de pulmó més agressius

BarcelonaEls tumors poden ser freds o calents en funció de la capacitat del sistema immunitari d’atacar-los. Simplificant-ho molt: alguns càncers com el melanoma es classifiquen com a calents perquè les defenses despleguen un cordó sanitari per contenir-ne l’expansió. Aquesta acció defensiva –que també es desencadena davant d’una infecció– converteix els pacients en potencials beneficiaris d’immunoteràpies, l’estratègia amb què s’estimula el sistema immune contra les cèl·lules malignes. Però hi ha altres càncers, com els de pulmó de cèl·lula petita, que reben el nom de tumors freds perquè aquest sistema queda fora de joc: les defenses queden inhibides i no s’activen en contra del tumor. Ara bé, què passaria si es pogués modificar genèticament la capacitat immune dels càncers freds perquè es comportin com ho fan els calents? 

Aquesta és la principal línia d’investigació d’Israel Cañadas (el Prat de Llobregat, 1984), professor adjunt del programa de recerca en dinàmica nuclear i càncer del Fox Chase Cancer Center, a la ciutat de Filadèlfia. Com a líder d’un grup especialitzat en l’estudi de la immunitat tumoral i el microambient en càncer de pulmó, el científic català –format a l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) i el Dana-Farber Cancer Institute-Harvard Medical School– ha identificat un mecanisme per fer els tumors freds més vulnerables als atacs immunitaris. 

La recerca de Cañadas es dirigeix al càncer de pulmó de cèl·lules petites, que és molt agressiu i letal: representa el 15% de tots els tumors de pulmó, i la supervivència a cinc anys vista s’estanca entorn del 5%. “En general, els càncers freds són més agressius i menys susceptibles als tractaments, sobretot a la immunoteràpia, i els de pulmó de cèl·lules petites en són l’exemple clàssic”, explica Cañadas en videotrucada. 

L’equip que lidera el català al Fox Chase va fer servir una tècnica anomenada mimetisme viral –que ha despertat un gran interès en la comunitat científica–, que consisteix en induir una reacció a les cèl·lules canceroses semblant a la que es desencadena davant d’un virus. En aquest cas no cal fer servir un patogen, però l’objectiu és cridar l’atenció del sistema immunitari perquè detecti el tumor i l’ataqui. 

Per fer-ho, Cañadas ha fet un cribatge genètic de les línies cel·lulars de pacients de càncer de pulmó de cèl·lules petites fins a trobar la clau de volta: el gen DHX9. Aquest element permet separar les cadenes d’ARN o ADN per facilitar el procés de reproducció de les cèl·lules i està sobreexpressat en les tumorals. A partir d’aquesta troballa, l’estudi ha assolit un doble objectiu: esborrar el gen activa la senyalització immune i disminueix dràsticament el nombre de cèl·lules tumorals.

Èxit en ratolins

El genoma de molts virus i bacteris que infecten les nostres cèl·lules normalment està format per ARN de doble cadena i les cèl·lules del nostre cos estan equipades amb mecanismes innats per reconèixer-les. Són uns sensors que engeguen el procés de senyalització per destruir el virus. El procés que reprodueix aquest comportament perquè s’activi el sistema immune i les cèl·lules tumorals s’omplin de defenses com passaria amb les virals rep el nom de mimetisme viral. Un cop eliminat el gen DHX9, la cèl·lula tumoral secreta citoquines –petites proteïnes que activen el sistema immune– i les defenses poden anar a reconèixer i atacar el tumor. 

L’investigador també es va adonar que esborrar aquest gen fa que s’acumulin dins la cèl·lula tumoral grans quantitats tòxiques d’híbrids d’ADN i ARN anomenats bucles R. “El nostre cos ja sap com desfer-se’n, però eliminant el DHX9 el material es danya i les cèl·lules tumorals moren ràpidament”, explica Cañadas. El seu equip va comprovar aquest benefici en ratolins amb càncer de pulmó de cèl·lula petita i va confirmar que hi havia signes que el sistema immunitari dels animals reconeixia i atacava el tumor i que el creixement i la mida del càncer disminuïen significativament. 

“La supervivència dels ratolins és molt baixa, semblant a la dels humans, però va augmentar dràsticament. De fet, només vam fer l’experiment dos mesos per motius ètics i vam haver de sacrificar-los perquè encara eren vius”, afirma Cañadas, que qualifica els resultats d’emocionants i sorprenents. El descobriment s’ha publicat a Cancer Discovery, la revista de l’Associació Americana per a la Investigació del Càncer (AACR), i obre la porta al desenvolupament dels primers fàrmacs que farien efectiva la immunoteràpia per al càncer de pulmó de cèl·lules petites. “Creiem que també es podria aplicar en altres càncers”, anticipa. 

Els investigadors ja col·laboren amb la farmacèutica Accent Therapeutics, que ha dissenyat un fàrmac inhibidor de DHX9. “Ens vam trobar per casualitat a la reunió anual de l’AACR, un dels congressos més grans de la investigació del càncer, a l’abril, i ja tinc el fàrmac al meu laboratori per començar-lo a provar in vitro”, diu Cañadas.