No hi ha prou virus per a tanta teràpia gènica

L’Administració d’Aliments i Fàrmacs dels Estats Units (FDA), decidida a promoure el desenvolupament de tractaments revolucionaris, ha anunciat fa poc que accelerarà l’aprovació de les teràpies gèniques experimentals. Però potser el principal obstacle no és el procés administratiu. Les empreses biotecnològiques tenen uns plans apassionants per introduir tractaments transformadors, capaços de curar malalties genètiques amb una única dosi. I estan impacients per posar a prova els seus productes. Però tenen problemes per obtenir un component clau de la teràpia: els virus desactivats que es fan servir per introduir els gens bons en les cèl·lules que no en tenen. Aquest procediment és fonamental en molts tipus de teràpia gènica; sense virus desactivats, no hi ha tractament. Però produir-los és car i complicat.

Els gens destinats a resoldre un defecte del cos penetren en les cèl·lules mitjançant un virus modificat, en general una versió desactivada d’un adenovirus o un lentivirus. Aquests virus s’han d’adaptar a cada tractament en unes instal·lacions especialitzades. Poques empreses de teràpia gènica tenen les plantes especialitzades o els coneixements necessaris per produir els virus dels assajos clínics, regits per uns estàndards exigents i exhaustius. I les empreses que s’hi dediquen estan desbordades de comandes i sol·licituds. En conseqüència, es produeix un coll d’ampolla. Segons Jim Wilson, director del programa de teràpia gènica de la Perelman School of Medicine de la Universitat de Pennsilvània, les empreses que exploren noves teràpies gèniques segurament hauran de fer anys de cua per obtenir els virus que necessiten.

La producció de virus

“És un autèntic problema”, afirma Udit Batra, conseller delegat de MilliporeSigma, que produeix virus per encàrrec per a companyies farmacèutiques. “MilliporeSigma i altres companyies del mateix ram tenen un excés de comandes, tot i que moltes, inclosa la nostra, han duplicat la capacitat de producció per atendre la demanda”, afegeix Batra. Una de les poques grans empreses que produeixen teràpia gènica, Novartis, ha rebut fa poc l’autorització de l’FDA per comercialitzar un tractament per a un tipus poc freqüent de càncer hematològic. Però per obtenir els virus que necessitava, Novartis va haver de firmar anys abans un conveni amb Oxford BioMedica segons el qual, a partir del 2013, subscriuria tres contractes que, amb incentius, sumaven 195.200 milions de dòlars i que incloïen una clàusula en virtut de la qual, quan s’aprovés el fàrmac, s’havia de pagar a Oxford una part dels drets. Potser només uns centenars de pacients a l’any necessitaran el tractament de Novartis, i la companyia cobra 475.000 dòlars per una única injecció.

Les altres empreses de teràpia gènica no estan sempre en condicions de pagar els costos de la producció ni de trobar una empresa que se n’encarregui. N’hi ha que paguen amb anys d’antelació per reservar un lloc a la cua per aconseguir virus: és com comprar un bitllet d’avió no reemborsable molt abans de les vacances sense la seguretat de poder marxar quan arribi el moment. També hi ha empreses que prenen precaucions. Davant del risc que falli la producció d’un proveïdor -una possibilitat ben real amb aquests virus tan delicats-, han reservat lloc a la cua en més d’una empresa.

N’hi ha, però, que han de plegar perquè no són capaces d’obtenir els virus que necessiten. I hi ha també el cas de BioMarin, una de les biotecnològiques més importants i pròsperes, que va decidir invertir centenars de milions de dòlars en la construcció de la seva planta de producció de virus. La seva idea és produir virus exclusivament per a ells mateixos. “El que tenim clar és que no volem fer cua”, afirma Robert Baffi, responsable d’operacions tècniques de BioMarin, segons el qual, amb aquesta nova planta, l’empresa també tindrà un control total de la producció.

Un camí difícil

El procés de desenvolupament d’una teràpia gènica sol començar quan els investigadors universitaris o de centres de recerca fan els assajos preliminars. Quan necessiten virus acostumen a adreçar-se a centres mèdics universitaris que coneixen a fons les necessitats de la recerca clínica en les fases inicials. Però en aquest cas també la demanda supera amb escreix la capacitat de producció. Segons Kenneth Cornetta, professor de genètica molecular i mèdica de la Universitat d’Indiana, “durant tot el 2018 estarem encallats”.

Quan una teràpia gènica supera els assajos inicials en l’àmbit universitari, els investigadors poden cedir-ne la comercialització a una biotecnològica o crear una petita empresa. En aquest últim cas, han de trobar un proveïdor que els faci uns virus que compleixin els rigorosos estàndards prescrits per al tractament de pacients. En totes les fases del procés sorgeixen endarreriments. El proveïdor de virus ha de transformar la producció a petita escala pròpia de la recerca universitària en una fórmula vàlida per a la producció comercial, que funciona amb uns estàndards exhaustius i una documentació rigorosa. I, per fer-ho, aquest proveïdor de virus ha de negociar un contracte.

Tal com diu John Dawson, director executiu d’Oxford BioMedica, aquests dos passos es poden allargar ben bé tot un any. Quan, per fi, el contractista està preparat per començar a produir els virus, encara tardarà entre sis mesos i un any a tenir-los a punt, suposant que no hi hagi problemes durant el procés. A les biotecnològiques la producció de virus a mida els pot representar, segons Jim Wilson, un terç o més del pressupost de desenvolupament, fins i tot en el cas de malalties tan poc freqüents que només preveuen aplicar el tractament a una dotzena de pacients.

Moltes empreses de teràpia gènica necessiten diners perquè no comercialitzen fàrmacs. Però els inversors desconfien d’aquelles que no disposen d’un bon proveïdor de virus. Com diu Jim Wilson: “Has de partir de la base que si vols convèncer algú d’invertir-hi diners l’inversor t’acabarà preguntant: «¿I com us ho feu per a la producció?»”. Els investigadors afirmen que la fase de producció ha acabat sent molt estressant: “Fins al final no saps si tens un fàrmac prou bo per aplicar-lo a un tractament”, afirma David Williams, de Harvard. O ni tan sols saps si tens alguna mena de producte, com poden corroborar els directius de Bluebird Bio.

El cas límit de Bluebird Bio

Bluebird Bio es va fundar el 2010 amb l’objectiu de demostrar que la teràpia gènica podria funcionar en el cas de l’adrenoleucodistròfia, una malaltia neurodegenerativa mortal molt poc freqüent que afecta els nens. Això va ser abans que comencés l’escassetat de producció de virus i tot pintava bé. Bluebird va donar a un proveïdor la fórmula perquè li fes els virus que necessitava. Aleshores, explica Nick Leschly, director executiu de l’empresa, va rebre males notícies. El proveïdor li va dir que, amb aquella fórmula, a Bluebird li costaria un milió de dòlars crear prou virus per tractar un únic pacient.

Bluebird Bio es va afanyar aleshores a trobar la manera de millorar la fórmula i al cap d’un temps ja estaven preparats per tornar a començar. La producció es va posar en marxa, però van passar uns quants mesos i no tenien ni un sol virus. “No tenim virus”, va dir el senyor Leschly. “Va ser un moment digne de l’Apol·lo 13: «Houston, tenim un problema». Vam reunir a tothom en una habitació i els vam dir: «Ens n’hem de sortir». Ara ho tenim tot empantanegat. No podem fer res sense els virus”.

Finalment, van descobrir la causa del problema: era l’acidesa de la solució utilitzada per cultivar els virus, que els matava perquè no era exactament la correcta.

El preu del tractament

Tot i que la fórmula per fer virus pot influir en els preus, el cost d’un tractament nou també depèn del nombre de pacients que prendran el fàrmac i del nombre de cèl·lules que els virus han d’alterar en cada pacient.

Si una empresa volgués aplicar una teràpia gènica al pulmó o al fetge -òrgans amb una superfície enorme-, el preu actual podria arribar a ser de 3 milions de dòlars per pacient: “Comercialment inviable”, com diu Dawson, d’Oxford BioMedica.

Però, segons Dawson, els mètodes d’Oxford estan millorant i aviat aquest preu podrà baixar fins a aproximadament 300.000 dòlars per pacient. Com que els mètodes estan millorant, Dawson espera que en el futur el preu sigui de només 30.000 dòlars per als virus. No cal dir que el cost dels assajos i la comercialització final del fàrmac ja no depenen d’ell.