El paracetamol és tòxic per al fetus? Una microplacenta permetrà testar-ho

La talidomida ha passat a la història com un dels pitjors casos d’efectes secundaris devastadors causats per un fàrmac. Tot i que no hi ha una xifra oficial de quantes persones van ser afectades a escala global, s’estima que van néixer més de 10.000 nadons amb malformacions terribles durant els anys en què es va comercialitzar aquest medicament.

Sintetitzat el 1953 per Wilhem Kunz, de la companyia farmacèutica suïssa CIBA, quan buscava nous antibiòtics, la molècula es va cedir a un altre laboratori, l’alemany Grünenthal, que la va acabar desenvolupant com un sedant no barbitúric. Es va aprovar i llançar al mercat el 1957. I era gairebé miraculós: el prospecte indicava que servia tant per tractar la irritabilitat, com la manca de concentració, l’ejaculació precoç, els dolors menopàusics, la tuberculosi, i fins i tot les nàusees. Fins i tot, es recomanava per a nens “inusualment inquiets”.

El medicament, venut sense recepta mèdica, va suposar un enorme èxit comercial i, en pocs anys, va arribar a ser el tercer més venut a tot el món.

Tanmateix, a finals dels anys 50, a Alemanya, on més se’n consumia, els pediatres van constatar que naixien més nadons amb malformacions o sense extremitats i a començaments dels 60 van vincular-ne el consum durant la gestació amb aquelles anomalies congènites. El fàrmac es va prohibir, Espanya va ser un dels darrers països en fer-ho, el 1963. Però el dany irreparable ja estava fet.

Tot i que la farmacèutica Grünenthal havia fet experiments amb micos, gossos i conills, als quals va administrar aquella substància durant setmanes, i inclús en rosegadors embarassats, no va adonar-se que els animals eren menys sensibles a aquesta substància.

Més controls i més estrictes per arribar al mercat

La catàstrofe de talidomida, com es va anomenar, va comportar que els països imposessin un control molt estricte dels medicaments abans de posar-los al mercat. Des d’aleshores, per ser aprovats és obligatori que es facin assajos farmacològics, que siguin testats en animals i en última instància en humans abans de la seva comercialització. Un procés llarg, que sol durar més d’una dècada, i exhaustiu.

Tanmateix, les embarassades, i també els infants lactants, tradicionalment s’han exclòs d’aquestes proves mèdiques suposadament per ètica. Administrar una substància per avaluar si és o no tòxica a una persona gestant pot danyar potencialment el fetus. Això ha fet que, almenys fins al 2025, menys del 0,4% dels assajos clínics en marxa a la UE incloguessin embarassades.

Si no participen en aquestes proves, no hi ha cap informació sobre els beneficis i riscos d’un medicament durant l’embaràs i lactància. I, tanmateix, moltes embarassades han de prendre fàrmacs perquè tenen afeccions cròniques, infeccions o complicacions durant l’embaràs, com ara febre o dolor intens. En aquest sentit, segur que recordaran el polèmic anunci primer de Trump i després de l’Agència estatunidenca d’aliments i fàrmacs, la FDA, sobre la possible associació entre l’ús de paracetamol durant l’embaràs i diagnòstics posteriors dels infants d’autisme o TDAH.

“És increïble, però avui en dia no hi ha cap model fiable per avaluar la seguretat de fàrmacs durant l’embaràs, i això suposa una manca de coneixement absoluta que deixa tant les dones com els infants en una situació de risc”, considera la investigadora Kristina Haase, que des del 2019 investiga al Laboratori Europeu de Biologia Molecular (EMBL) a Barcelona.

Aquesta enginyera mecànica va començar quan estava a l’Institut de tecnologia de Massachusetts (MIT) a investigar els vasos sanguinis i es va interessar en la placenta, un òrgan temporal altament vascularitzat per poder subministrar al fetus nutrients i oxigen. Des que va arribar a Barcelona, Haase treballa en el desenvolupament d’un model en 3D de placenta en un xip com a eina per investigar quines molècules són capaces de travessar-la i arribar al nadó.

“Fins ara els estudis toxicològics estaven tots fets bàsicament en cèl·lules de placenta al laboratori i en models animals, que tot i ser útils i donar certa informació sobre els efectes de les medicacions, no representen la complexitat de la fisiologia de la placenta humana”, assenyala aquesta investigadora perquè, per començar, recorda Haase, els embarassos en ratolins duren uns 20 dies, en contrast amb els nou mesos humans; tampoc la síntesi hormonal té res a veure.

A més, “els animals tampoc no pateixen els problemes de salut que poden aparèixer en les gestacions humanes, com ara la preeclàmpsia”, una malaltia que pot ser molt greu i mortal, i que és exclusivament humana, afegeix Marta Cherubini, investigadora a l’Institut de BioInnovació de Copenhaguen i codesenvolupadora del projecte de placenta en un xip.

Un òrgan menystingut

La placenta és, sens dubte, un òrgan fascinant. L’organisme la crea de zero a l’inici d’un embaràs, funciona a ple rendiment durant 9 mesos, protegint el nadó, proveint-lo de nutrients i oxigen, i regulant l’intercanvi de residus i de sang entre mare i fill. Ara se sap que és un òrgan clau de salut a llarg termini, que influeix en el risc cardiovascular de la mare, en la salut metabòlica futura del nadó, en la programació fetal. Aquesta meravella, però, té els dies comptats i al cap de 40 setmanes, aproximadament, deixa de funcionar. Obsolescència programada de la natura. A més, és un òrgan que és alhora de la mare i del fetus, i pot variar molt entre dones.

Això ha fet que hagi estat difícil d’encaixar en els models clàssics de recerca biomèdica i ha estat poc estudiada. A més, històricament, es considerava poc més que una deixalla o un residu que, simplement, es llençava. Resulta tota una paradoxa pensar en com es controla mèdicament el cos de la dona durant l’embaràs i, en canvi, s’ha obviat durant molt de temps el mecanisme que sosté precisament la gestació, la placenta.

Haase i Cherubini volen contribuir a posar fi a aquest desconeixement, un exemple més dels biaixos de gènere que han envoltat la salut femenina, menystinguda per la ciència i la medicina. Les dues investigadores han estat capaces de reproduir en un xip una placenta simplificada on hi ha la part de la mare, separada per cèl·lules especialitzades del trofoblast que actuen com a interfície entre la sang materna i les vellositats coriòniques de la placenta. I la part del fetus, la vasculatura fetal. A més, és perfusible, és a dir, permet fer passar fluids.

“Ja hem provat de fer passar molècules de diferent mida i hem estat capaces de reproduir el que passa a la fisiologia humana”, destaca amb orgull Cherubini.

Un impuls de tres milions d’euros

Ara l’Institut de BioInnovació de Copenhaguen acaba de finançar amb tres milions d’euros aquest projecte amb l’objectiu que les investigadores aconsegueixin desenvolupar un servei comercialment viable per testar la toxicitat en un marc de tres anys. “Cada xip individual requereix molt de temps per fer-se i per a cada experiment, se’n necessiten entre 40 i 60”, comenta Cherubini, que assenyala que “és un esforç enorme i poc reproduïble”. Com que el xip està compost de diferents tipus de cèl·lules vives, es requereixen almenys tres dies per fer-lo. “La limitació més gran que tenim és, precisament, que hem d’esperar que les cèl·lules creixin. No podem accelerar aquest procés”, afegeix Haase.

A més de permetre avaluar si els fàrmacs arriben al fetus i si resulten tòxics, la placenta en un xip també servirà per analitzar altres substàncies, com ara la cafeïna. I obre la porta a poder posar llum sobre l’impacte d’altres exposicions fetals per a la salut futura de nens i adults. “Comencem a mirar les partícules procedents de la contaminació i els PFA o contaminants orgànics persistents presents als plàstics per estudiar la seva influència en l’embaràs”, apunta Haase.

Una altra de les potencials aplicacions d’aquest dispositiu serà poder entendre millor els processos fisiològics que passen en aquest òrgan observant-lo in situ. Això permetria fer llum sobre alguns dels problemes relacionats amb aquest òrgan que poden causar pèrdues gestacionals. Actualment, encara dos de cada 10 embarassos confirmats acaben en avortament espontani, sobretot durant el primer trimestre.

O malalties que poden posar en risc la vida de la mare i el nadó, com ara la preeclàmpsia, que és una de les afeccions de l’embaràs més comunes. En aquest sentit, les investigadores tenen un projecte finançat per La Marató de TV3 en què col·laboren amb un equip de metges de l’Hospital Vall d'Hebron per entendre millor l’origen d’aquesta malaltia emprant mostres de dones embarassades, amb i sense la malaltia, i aquests xips de placentes en 3D.

L’embaràs està medicalitzat, però no s’ha investigat prou el mecanisme que el fa possible. Amb aquesta placenta en un xip aquestes investigadores volen canviar-ho.